AChR及MuSK双抗体阳性重症肌无力三例并文献复习

母艳蕾 张华 国红 侯世芳 殷剑 蒋云 赵鸿

重症肌无力(myasthenia gravis， MG)是一种影响神经肌肉接头的自身免疫性疾病，多数由于神经肌肉接头处的烟碱型乙酰胆碱受体(acetylcholine receptors，AChR)遭到破坏导致，约70%的MG患者可以检测到AChR抗体。在5%～10% AChR抗体阴性MG患者中可以检测到另一种抗体——肌肉特异性酪氨酸激酶(muscle-specific kinase，MuSK)。MuSK可促使AChR聚集和维持神经肌肉接头功能完整，对神经肌肉的信号传导具有重要作用。研究认为AChR抗体阳性和MuSK抗体阳性的MG患者临床特点不同，推测两者可能存在不同的病理基础[1]。MG通常伴发其他免疫相关疾病，提示这些疾病可能存在共同的免疫遗传机制[2]。但是目前上述两种抗体同时阳性的MG患者非常少见，目前国内外共有10余个案报道[3-13]，而国内仅有1例单侧起病的非典型病例见诸报道[13]。现报道作者医院收治的3例双抗体阳性MG并结合文献复习，总结其临床特点、诊疗情况及预后，以期临床更好的认识这一罕见MG类型。

1 病例报告

患者1男性，19岁，主因“波动性四肢无力伴吞咽困难3年余”于2016-01-16入作者医院。患者自2012-12月无明显诱因开始出现双下肢无力， 2013-01出现双臂抬举困难，2013-07出现吞咽困难，上述症状均具有晨轻暮重特点。2014-01于外院行肌电图重复电刺激(repetitive nerve stimulation， RNS)示低频波幅递减(具体不详)，诊断为“MG”，予溴吡斯的明口服后症状缓解。患者曾自行停服溴吡斯的明两个月(2014-07—2014-08)，四肢无力无明显加重。2015-06患者至作者医院行肌电图，结果示右腋、副神经、双面神经(眼支)低频波幅衰减均大于10%。单纤维肌电图(single fiber electromyography，SFEMG)：Jitter异常(55 μs)。胸部CT提示前上纵隔软组织密度影。甲状腺功能正常。既往史无特殊。临床诊断MG。其胸部CT提示胸腺增生可能，考虑此患者为早发型MG，为行胸腺切除及规范药物治疗而入院。查体主要阳性体征：构音欠清，鼓腮漏气；行疲劳试验：双眼睑大于60 s，上肢可坚持 50 s， 下肢可坚持30 s。新斯的明试验(+)，血AChR抗体(+)，MuSK抗体(+)。胸腺切除术后病理示：胸腺增生。术后1周患者恢复良好，四肢无力和吞咽困难好转，说话仍有鼻音。自2016-02-01始予溴吡斯的明(60 mg 3次/d餐前服用)和他克莫司(每日2 mg 早晨口服，1 mg睡前口服)，2周后肌无力症状消失，继续上述药物口服维持半年。于2016-08-10日电话随访，患者自述病情平稳，无复发加重。

患者2女性，52岁，因“双睑下垂1年，加重伴颈部无力、咀嚼费力2个月余”于2017-09-26入作者医院胸外科。2016-11患者无明显诱因出现双睑下垂，就诊于内蒙古巴彦淖尔市医院神经内科，RNS示：右面神经低频波幅出现明显递减。考虑为“MG”，未予治疗。2017-07症状加重，伴颈部无力、咀嚼费力，予溴吡斯的明60 mg 3次/d，口服2个月，上述症状稍有好转，但未消失。以“MG”收住作者医院。既往史、个人史、婚育史无特殊。查体：主要阳性体征：双眼睑遮挡角膜9-3点位，眼球运动灵活，外展/内收露白 0 mm，无复视。闭目有力，埋睫全，咬肌、颞肌力弱，鼓腮漏气。行疲劳试验：双睑持续0 s，双上肢可坚持105 s，双下肢可坚持40 s。新斯的明试验(+)。甲状腺功能检查示：TSH 7.29 μIU/mL(正常参考值范围0.35～5.5 μIU/mL)；甲状腺超声：甲状腺多发实性及囊性结节，考虑亚临床甲状腺功能减退。复查RNS：所查神经(除桡神经外)均低频波幅衰减(大于10 %)；SFEMG：Jitter异常(48 μs)。血AChR抗体(+)，MuSK抗体(+)。外院胸部CT示：前上纵隔中高密度影，考虑胸腺瘤可能，行胸腺扩大切除术，术后病理示：胸腺瘤 B2型。术后予溴吡斯的明60 mg 3次/d餐前服用，服药1周后双眼睑下垂较前改善，咀嚼无力无明显改善。2017-11(术后1个月)电话随访，其咀嚼无力无明显改善，建议患者再次住院加用免疫抑制剂环磷酰胺治疗。

患者3男性，66岁，因“双眼睑下垂、四肢无力3个月余，吞咽困难2个月余”于2017-12-27入院。患者自2017-09无明显诱因出现双眼睑下垂，双上肢抬起困难，于外院行肌电图检查(结果不详)，考虑“MG”，予甲钴胺口服，症状无改善。2017-09于某三甲医院就诊，新斯的明试验(+)，血AChR 抗体(+)，MuSK抗体(+)，予“溴吡斯的明60 mg 3次/d餐前口服”治疗3周，症状持续进展，逐渐出现吞咽困难。患者自述于外院行CT示胸腺增生，并行胸腺切除，术后病理示胸腺滤泡增生。之后继续“溴吡斯的明60 mg 3次/d 餐前口服”1月余，四肢无力无好转，吞咽困难加重，进食量减少，日常生活自理困难，以“MG”收入作者医院。患者既往高血压病史10余年，2010年行头MRI发现有陈旧脑梗死。余无特殊。查体：构音欠清，双眼睑遮挡角膜：左睑“9-3”点、右睑“7-5”点。眼球运动灵活，外展/内收露白 0 mm，无复视。闭目有力，鼓腮漏气。四肢肌力4级，腱反射对称，病理反射(-)。疲劳试验：双眼睑可持续0 s，双上肢可坚持5 s， 下肢可坚持20 s。复查肌电图：面神经、桡神经和副神经RNS低频(3 Hz和5 Hz)刺激波幅均明显递减(均大于10%)，SFEMG：jitter值异常(50 μs)。予溴吡斯的明(90 mg 3次/d餐前服用)和他克莫司(2 mg/d早餐前服用、1 mg/d睡前服用)，口服他克莫司两周后，眼睑下垂和肢体无力无明显改善，下地活动后间断有心悸、憋气症状。完善心电图、超声心动和心肌酶检查，除外心脏病变所致，考虑上述心悸、憋气症状为MG呼吸肌无力所致。遂于2018-01-12查他克莫司血药浓度为1.6 ng/mL (作者医院以5～10 ng/mL或4～8 ng/mL为有效范围)，自次日起增加他克莫司剂量(2 mg/d早餐前服用，2 mg/d睡前服用)，2018-01-27日复查他克莫司血药浓度为13.3 ng/mL，心悸、胸闷等症状逐渐改善，故维持溴吡斯的明和他克莫司剂量口服，2018-02-05复查他克莫司血药浓度为10.1 ng/mL。患者心悸、胸闷和眼睑下垂症状消失，肢体无力和吞咽困难好转，可以下地活动和半流质饮食，于2018-02-07出院。出院查体：构音清，双眼睑遮挡角膜：“10-2”点。眼球运动灵活，外展/内收露白 0 mm，无复视。闭目有力，鼓腮稍漏气。四肢肌力5级，腱反射对称，病理反射(-)。疲劳试验：双眼睑可坚持60 s以上，双上肢可坚持43 s， 下肢可坚持45 s。

2 文献复习

检索1997-01-01至2017-12-30期间Medline和万方中文数据库关于双抗体阳性个案报道，英文检索词为“myasthenia gravis， double seropositive， MuSK Abs， AChR Abs”，中文检索词为“重症肌无力，血双抗体阳性，乙酰胆碱受体抗体，抗肌肉特异性酪氨酸激酶抗体”。最终收集到双抗体阳性文献11篇[3-13]。

入选标准：(1)临床确诊MG：符合MG临床表现；行新斯的明试验和/或肌电图和/或是MG相关抗体检测，以上三项检查结果至少一项阳性，则临床诊断MG成立[14]。(2)在病程中至少有一次同时检测AChR和MuSK抗体均为阳性。(3)包含治疗方案。(4)排除MG诊断不明确或仅有抗体检测而临床治疗方案缺如者。

对非同次抗体检测表现为AChR抗体(+)和MuSK抗体(+)的两篇文章[3， 7]予以剔除，对未包含治疗方案的一篇文章[4]予以剔除，对同一例患者[11]5年后随访的文章[12]记入患者的临床转归，但仅记为一例病例；共选出8篇文章7例患者。

2.1临床特点分析文献报道7例及本文中3例共10例AChR和MuSK双抗体阳性MG患者，男4例、女6例，年龄19～75岁，平均年龄(45.5±24.1)岁，10例患者的部分资料见表1。本文的分析中将眼睑下垂和复视归入眼外肌无力，咀嚼无力、吞咽困难、构音不清、鼻音归入球部肌肉无力症状(因MuSK抗体阳性MG易出现眼外肌、颈肌和呼吸肌无力，故将颈肌无力单独列出[15])。

2.1.1临床表现：10例患者，发病年龄13～75岁，平均年龄(45.5±24.1)岁；青年起病3例(3/10)，中年起病3例(3/10)和老年起病4例(4/10)起病时症状有眼睑下垂、复视等眼肌无力症状也有吞咽困难等球部肌群无力，严重者发病时有呼吸肌无力。Osserman 分型Ⅰ型2例，Ⅱa型3例，Ⅱb型3例，Ⅲ型2例。病情严重时(多为双抗体表现阳性时)受累肌群：眼外肌无力9例，球部肌肉无力9例，颈肌无力7例，四肢肌肉无力8例，呼吸肌无力6例；肌无力危象5例。3例患者伴发自身免疫性疾病，5例患者出现了肌无力危象。具体见表1、表2。

2.1.2实验室检查：除患者10外均行肌电图检查，其中除患者7外，余RNS均为低频波幅递减，阳性率(88.9%)，5例患者(患者1、2、3、8和9)行SFEMG检查结果均为阳性。8例患者行胸CT或是MRI检查，2例显示为胸腺瘤(患者2和5)，2例显示胸腺增生(患者1和3)，4例为正常胸腺组织(患者4、7、8和9)。6例患者行胸腺切除术，2例术后病理为胸腺瘤(患者2和5)，3例为胸腺增生(患者1、3和7)，患者6病理不详。

注：“+”：有相应症状；“—”：无相应症状或相关内容；*即Osserman分型

患者5和6在胸腺切除术后病情加重时发现双抗体阳性，患者5术前MuSK抗体阴性，患者6术前MuSK抗体结果未知，余患者均为未切除胸腺时即检出。患者5、6、8和10均是在肌无力危象时出现双抗体表达阳性；患者7和9在病情好转后复查双抗体仍为阳性；患者4病情好转复查抗体双阴性。

2.2治疗和转归患者经治疗后除眼肌闭合力弱外，无其他肌群无力的症状或是体征，定义为缓解；无肌无力症状或是功能受限，检查仅有轻度部分肌群无力定义为轻微症状的状态(minimal manifestation status ，MMS)[16]，将上述两种状态均定义为临床有效；临床症状无明显改善则定义为治疗无效；临床症状中部分症状改善，其余临床症状无缓解定义为部分有效。

患者治疗方案及疗效见表2。

8例患者均使用胆碱酯酶抑制剂(溴吡斯的明)+免疫抑制剂方案治疗肌无力症状均得到缓解。患者1临床症状消失；患者3大部分症状消失，遗留有肢体乏力。除患者7胸腺切除术后单用糖皮质激素(简称“激素”)临床达到MMS外，余患者使用溴吡斯的明+激素方案后临床症状消失。

5例肌无力危象的患者中，3例使用PE治疗有效；4例使用IVIG治疗，除患者6在第二个疗程的IVIG有效外，余患者均对治疗无反应，患者10在IVIG无效后拒绝用PE，终因肺炎死亡。患者5、6和8还使用了大剂量激素冲击疗法治疗，仅患者8在激素冲击+环孢素联合PE治疗后好转。患者5和7均为伴发危象的重症MG患者，使用利妥昔单抗进行治疗，患者5临床症状完全消失，达到缓解状态，患者7吞咽困难好转和呼吸肌无力部分改善。2例患者硫唑嘌呤治疗均无效。患者6使用吗替麦考酚酯联合溴吡斯的明和激素治疗有效。仅1例环孢素治疗有效。

3 讨论

AChR抗体及MuSK抗体均阳性属MG的罕见类型。2004年Ohta等[17]曾报道1例MuSK抗体和AChR抗体均阳性的MG患者，后发现该MuSK抗体实为抗碱性磷酸酶抗体。2007年至今，国内外陆续有关于MuSK抗体和AChR抗体双阳性这一罕见情况的报道[3-13]。

AChR抗体阳性MG通常以50岁为界分为早发型MG和晚发型MG两种亚型。早发型MG亚型中女性/男性比例3︰1，常常伴发有自身免疫性疾病，胸腺病理以胸腺增生为主，对手术切除胸腺治疗反应较好。晚发型MG亚型中以男性患者多见，对胸腺切除术治疗无明显反应，胸腺增生较少见[18]。AChR抗体阳性的MG常表现为全身型肌无力，肢体无力较MuSK抗体阳性MG多见[19]。

表2 10例AChR和MuSK双抗体阳性患者治疗方案和疗效比较

注：PE(plasma exchange)：血浆置换；静点免疫球蛋白：IVIG(intravenous immunoglobulin)；“—”：文献中未提及

MuSK抗体阳性MG多见于成年人，高龄老年人或是儿童少见，女性患者为主，肌无力的波动较少，早期面肌和球部肌肉无力多见，肢体和眼肌无力相对少见，更容易出现颈部肌肉无力和呼吸肌受累；面肌和舌肌萎缩也是MuSK 抗体阳性MG患者的特点之一[19]。对胸腺切除手术疗效不明显，胸腺病理类型无明确特点[19]。MG患者AChR和MuSK双抗体阳性的可见于以下两种情况：(1)行胸腺切除术后随着病情加重，在AChR抗体阳性基础上出现双抗体阳性。这类患者往往呈现双相病程特点，初期表现为AChR抗体阳性MG的特点，临床为全身型肌无力，后病情无明显诱因加重，出现球部症状或是颈肌或呼吸肌无力等MuSK抗体阳性MG特点的临床表现[19]，此时抗体检测显示MuSK抗体显著增高。这种情况的发病机制可能是抗原的漂移，出现免疫交叉反应，导致双抗体的发生[20]，而且这种现象已有相应动物模型的支持[21]。(2)发病时或是加重时检测抗体即显示为双抗体阳性，与是否行胸腺手术无明显关系。

值得强调的是AChR和MuSK抗体在MG患者中的表达具有动态变化的特点。起初为AChR单抗体阳性的MG患者在胸腺切除术后，无明显诱因出现肌无力症状加重时检测到双抗体阳性[6， 8]。上述情况提示临床对于单抗体阳性的MG患者，在出现无明显诱因的症状加重或是新的肌群受累时，可能伴有抗体表达的改变，应注意复查抗体。此外，AChR和MuSK双抗体阳性的MG患者在进行免疫治疗后随着临床症状的缓解抗体表达也会相应改变，抗体转阴或是滴度下降[5，9，11-12]。提示抗体表达情况的波动与临床症状的变化可能存在一定的相关性。

AChR和MuSK双抗体阳性的MG患者临床表现从眼外肌到呼吸肌均可能受累。本研究10例患者中共有5例患者发生了肌无力危象，患者6也有心悸憋气等呼吸肌无力表现，因患者多伴有球部受累、呼吸肌无力等MuSK抗体阳性MG的临床表现[19]，因此有研究者认为，双抗体阳性患者中MuSK抗体的免疫反应过程与单个MuSK抗体阳性MG的免疫过程是一致的，独立于AChR抗体反应而存在[5]。同时双抗体阳性MG患者多提示更广泛的肌群受累和更严重的临床症状[4]。

RNS的阳性率(即RNS检查在MG患者中出现异常即阳性的概率)在AChR阳性MG中为70%，在MuSK阳性MG中为30%～86%[22]，在MuSK和AChR抗体双阳性MG中的阳性率为88.9%(8/9)，略高于单抗体阳性MG的比例。RNS的阳性率与病情轻重相关，故RNS从电生理角度证实双抗体阳性MG受累肌群广，病情重的特点[4]。目前有关AChR和MuSK双抗体阳性MG患者SFEMG检查的相关资料较少，可能与SFEMG操作难度较RNS大有关。

双抗体阳性患者总体对胆碱酯酶抑制剂和免疫抑制剂治疗有效，但是不同类型的免疫抑制剂疗效存在个体差异，如本研究中环孢素对患者8有效，对患者7则无效，而患者7使用利妥昔单抗效果明显，因此治疗方案需要个体化。文献认为IVIG和PE对于MG的危象治疗疗效相当[23]，但是AChR和MuSK双抗体阳性的患者在使用IVIG时有效率(1/6)相对于PE要低(3/3)。MuSK抗体阳性MG也有免疫抑制剂疗效个体差异大和对PE疗效显著的特点。

由上可见，MuSK和AChR抗体双阳性MG的临床表现和药物治疗反应均与MuSK抗体阳性MG的表现更贴近，推测可能原因为：AChR抗体需要与补体结合，再结合抗原方能致病；而MuSK 抗体直接与抗原本身结合，不需要补体参与就能导致症状发生；在双阳性MG患者中，有研究发现MuSK抗体滴度高于AChR抗体滴度[11]，MUSK抗体阳性患者其临床严重程度与抗体滴度正相关[24]。本研究中，6例患者治疗有效，多数双抗体阳性患者治疗后临床症状消失或MMS，也有患者大部分缓解，少数患者疗效差或是死亡。因患者2和7均有伴发的免疫相关疾病，且患者2未使用规范的免疫抑制治疗，可能是他们疗效不佳的原因。

综上所述，双抗体阳性MG从青年到老年各个年龄段均有发病，受累肌肉分布广泛，病情较重，肌无力危象多见。在治疗方面，对免疫抑制剂的疗效存在个体差异，肌无力危象对PE治疗反应好，整体预后较好。目前所有双抗体阳性的文献还限于个案报道，关于发病机制、电生理特点等还有待深入研究。

参考文献：

[1]Gilhus NE， Skeie GO， Romi F， et al. Myasthenia gravis - autoantibody characteristics and their implications for therapy [J]. Nat Rev Neurol， 2016，12：259-268.

[2]Fridkis-Hareli M.Immunogenetic mechanisms for the coexistence of organ-specific and systemic autoimmune diseases [J]. J Autoimmune Dis， 2008，5：1.

[3]Saulat B， Maertens P， Hamilton WJ， et al. Anti-musk antibody after thymectomy in a previously seropositive myasthenic child [J]. Neurology， 2007，69：803-804.

[4]Suhail H， Vivekanandhan S， Singh S， et al. Coexistent of muscle specific tyrosine kinase and acetylcholine receptor antibodies in a myasthenia gravis patient [J]. Neurol India， 2010，58(4)：668-669.

[5]Poulas K， Koutsouraki E， Kordas G， et al. Anti-MuSK- and anti-AChR-positive myasthenia gravis induced by d-penicillamine [J]. J Neuroimmunol， 2012，250：94-98.

[6]Jordan B， Schilling S， Zierz S. Switch to double positive late onset MuSK myasthenia gravis following thymomectomy in paraneoplastic AChR antibody positive myasthenia gravis [J]. J Neurol， 2016，263：174-176.

[7]Kostera-Pruszczyk A， Kwiecinski H. Juvenile seropositive myasthenia gravis with anti-MuSK antibody after thymectomy [J]. J Neurol， 2009，256：1780-1781.

[8]Rajakulendran S， Viegas S， Spillane J， et al. Clinically biphasic myasthenia gravis with both AChR and MuSK antibodies [J]. J Neurol， 2012，259：2736-2739.

[9]Diaz-Manera J， Rojas-Garcia R， Gallardo E， et al.Antibodies to AChR， MuSK and VGKC in a patient with myasthenia gravis and Morvan’s syndrome [J]. Nat Clin Pract Neurol， 2007，3：405-410.

[10]Zouvelou V， Zisimopoulou P， Psimenou E， et al. AChR-myasthenia gravis switching to double-seropositive several years after the onset [J]. J Neuroimmunol， 2014，267：111-112.

[11]Zouvelou V， Kyriazi S， Rentzos M， et al. Double-seropositive myasthenia gravis [J]. Muscle Nerve， 2013，47：465-466.

[12]Zouvelou V. Double seropositive myasthenia gravis：A 5-year follow-up[J]. Muscle Nerve， 2017.

[13]崔伟.乙酰胆碱受体抗体及肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体均阳性的重症肌无力1例报告[J]. 临床神经病学杂志， 2015，28(4)：258-261.

[14]安中平，卜碧涛，程琦，等. 中国重症肌无力诊断和治疗指南2015 [J]. 中华神经科杂志， 2015，48：934-940.

[15]Sanders DB， El-Salem K， Massey JM ， et al. Clinical aspects of MuSK antibody positive seronegative MG [J]. Neurology， 2003，60：1978-1980.

[16]Sanders DB， Wolfe GI， Benatar M， et al. International consensus guidance for management of myasthenia gravis：Executive summary [J]. Neurology， 2016，87：419-425.

[17]Ohta K， Shigemoto K， Kubo S， et al. MuSK Ab described in seropositive MG sera found to be Ab to alkaline phosphatase [J]. Neurology， 2005，65：1988.

[18]Gilhus NE， Verschuuren JJ. Myasthenia gravis：subgroup classification and therapeutic strategies [J]. Lancet Neurol， 2015，14：1023-1036.

[19]Guptill JT， Sanders DB， Evoli A. Anti-MuSK antibody myasthenia gravis：clinical findings and response to treatment in two large cohorts [J]. Muscle Nerve， 2011，44：36-40.

[20]Vincent A， Willcox N， Hill M， et al. Determinant spreading and immune responses to acetylcholine receptors in myasthenia gravis [J]. Immunol Rev， 1998，164：157-168.

[21]Vanderlugt CL， Miller SD Epitope spreading in immune-mediated diseases：implications for immunotherapy [J]. Nat Rev Immunol， 2002，2：85-95.

[22]Oh SJ， Hatanaka Y， Hemmi S， et al. Repetitive nerve stimulation of facial muscles in MuSK antibody-positive myasthenia gravis [J]. Muscle Nerve， 2006，33：500-504.

[23]Gilhus NE. Myasthenia gravis [J]. N Engl J Med ， 2016，375(26)：2570-2581.

[24]Kawakami Y， Ito M， Hirayama M， et al. Anti-MuSK autoantibodies block binding of collagen Q to MuSK[J]. Neurology， 2011，77：1819-1826.