结直肠癌患者血清25（OH）D、IGF1和IGFBP3水平变化

杨晓云，刘 蕊

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）目前已成为我国发病率第三的恶性肿瘤[1]。维生素D为固醇类衍生物，新近研究显示，维生素D摄入量和血清25羟基维生素D[25-hydroxy vitamin D,25(OH)D]水平与CRC的发病风险呈反比[2]。且与预后情况及生存期相关，并能够有效预防CRC的发生[3-4]。胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1）是一种多肽类生长因子，研究显示，循环IGF1水平升高为CRC的独立危险因子之一[5]。胰岛素样生长因子结合蛋白3（insulinlike growth factor binding protein-3，IGFBP3） 是一种大分子蛋白质，能够结合血清中的85%～90%游离IGF1，是IGF1在血液中的主要载体，对调节IGF1的生物活性具有十分重要的作用[6]。目前国内尚罕见联合检测CRC患者血清25 (OH) D、IGF1、 IGFBP3水平的报道，本研究选取2012年3月—2015年3月于天津市人民医院施行结直肠癌初次手术的CRC患者150例进行观察，以期对CRC的早期诊断及病情预估提供新的临床检验指标。

1 资料与方法

1.1 研究对象 CRC样本组共150例，男80例，女70例；年龄36～83岁。另随机抽取经体检中心确证的健康对照者150例为对照组，男82例，女68例；年龄45～87岁。研究对象均已知情同意。

诊断标准：经活检病理组织检查或手术明确诊断，皆排除肛管癌、结直肠多发性息肉、家族性腺瘤性息肉病等疾病,参照第7版美国癌症联合委员会和2009年国际抗癌联盟标准进行结直肠癌临床分期。

排除标准：肝、肾功能异常者、糖尿病患者，心血管疾病患者及存在炎症感染者。

健康对照者均接受胸部透视、彩色多普勒超声诊断系统、心电图及多项临床检验指标（包括血常规、尿常规、便常规+潜血、血糖、血脂、肝肾功能、肿瘤标志物）检测，经指诊无肛肠疾病并确诊无其他疾病。

1.2 临床资料及检测标本的收集 收集健康对照者及CRC患者术前的清晨空腹静脉血，离心后取上清，置于-80℃低温冰箱保存，检测血清25(OH)D、IGF1、IGFBP3。

收集研究对象的基本资料，包括性别、年龄等；CRC患者的肿瘤原发部位、肿瘤大小、肿瘤大体类型、肿瘤组织分型、肿瘤细胞分化程度、肿瘤临床分期等病理特征资料。基本资料见表1。

表1 CRC患者肿瘤组织学基本特征

1.3 指标检测 25(OH)D：试剂购买自英国艾迪斯公司，检测方法为酶联免疫法。

IGF1：试剂购买自德国SIEMENS公司，检测方法为化学发光免疫分析法。 IGFBP3：试剂购买自上海研谨生物科技有限公司，检测方法为酶联免疫法。

1.4 统计学处理 统计分析采用SPSS17.0软件，计量资料两组间比较采用t检验，检测数据以均数±标准差（±s）表示，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清25(OH)D、IGF1及IGFBP3水平 CRC组血清25(OH)D、IGFBP3水平低于正常对照组。两组男性血清25(OH)D水平均高于女性，CRC患者男性血清IGF1水平高于女性（P＜0.05）。见表2、3。

表2 两组血清25(OH)D、IGFBP3、IGF1水平比较（±s）

表2 两组血清25(OH)D、IGFBP3、IGF1水平比较（±s）

正常对照组 CRC患者组 P值25(OH)D(nmol/L) 41.18±11.59 33.17±15.75 ＜0.01 IGF1(ng/mL) 132.19±54.71 135.13±65.36 0.693 IGFBP3(μ g/L) 150.48±49.32 133.06±53.42 ＜ 0.01

表3 两组研究对象性别间血清25(OH)D、IGFBP3、IGF1水平比较（±s）

表3 两组研究对象性别间血清25(OH)D、IGFBP3、IGF1水平比较（±s）

组别 男性 女性 P值25(OH)D(nmol/L) 正常对照组 45.99±12.18 35.20±7.31 ＜0.01 CRC组 38.05±16.97 27.61±12.27 ＜0.01 IGF1(ng/mL) 正常对照组 139.71±56.64 122.99±51.28 0.096 CRC组 148.17±63.68 119.60±64.37 ＜0.01 IGFBP3(μg/L) 正常对照组 154.21±48.60 145.46±50.35 0.349 CRC组 134.55±52.86 130.88±54.63 0.681

2.2 血清25(OH)D、IGF1与IGFBP3水平 两组分别以各自血清IGFBP3浓度中位数为界，将每个研究人群分为IGFBP3高、低水平两组。正常对照人群中，IGFBP3低水平组血清25(OH)D水平低于IGFBP3高水平组；CRC患者组，血清IGFBP3低水平组血清IGF1及25(OH)D水平均低于IGFBP3高水平组（P＜0.05)。见表4。

表4 两组血清25(OH)D、IGF1、IGFBP3水平之间的关系（±s）

表4 两组血清25(OH)D、IGF1、IGFBP3水平之间的关系（±s）

注：正常对照组血清IGFBP3浓度中位数为184.26μ g/L，CRC组为129.10μ g/L

IGFBP3低水平组 IGFBP3高水平组 P值正常对照组IGF1(ng/mL) 129.64±46.22 134.55±62.86 0.634 25(OH)D(nmol/L) 38.98±10.02 43.72±12.71 0.029 CRC组IGF1(ng/mL) 122.46±66.35 147.63±61.44 0.019 25(OH)D(nmol/L) 30.11±14.91 35.20±16.38 0.044

2.3 CRC患者血清25(OH)D、IGF1、IGFBP3水平与肿瘤病理特征的关系 分别按肿瘤大小、肿瘤原发部位、肿瘤大体类型、肿瘤临床分期、肿瘤细胞分化程度、肿瘤细胞浸润程度（浸润是否突破肌层）及是否有淋巴结转移分组，比较CRC患者血清25(OH)D、IGF1、IGFBP3水平，发现肿瘤细胞分化程度为高中分化组血清IGF1水平低于低分化组，浸润突破肌层组血清IGFBP3水平高于浸润未突破肌层组（P＜0.05)。其他组别间各项指标的比较均未见统计学差异（P＞0.05）。见表5。

表5 CRC患者血清25(OH)D、IGFBP3、IGF1水平与肿瘤病理特征的关系（±s）

表5 CRC患者血清25(OH)D、IGFBP3、IGF1水平与肿瘤病理特征的关系（±s）

25(OH)D(nmol/L) IGFBP3（μ g/L） IGF1（ng/mL）原发部位直肠 100 32.99±15.71 128.46±56.17 140.63±69.79结肠 50 33.58±16.15 141.77±47.00 123.91±54.15 P值 0.831 0.118 0.143肿瘤大小＜5 cm 86 33.74±15.13 139.35±60.15 135.17±57.14≥5 cm 64 31.64±15.63 126.20±43.79 132.18±73.27 P值 0.464 0.192 0.805病理类型溃疡型 104 33.60±15.17 127.06±50.36 136.44±66.17非溃疡型 46 34.84±15.76 135.03±64.29 133.28±70.35 P值 0.700 0.490 0.823病理分化程度高中分化 128 33.51±15.98 131.57±54.68 124.64±59.34低分化 22 29.26±12.14 144.09±71.98 172.78±66.92 P值 0.345 0.453 0.007临床分期Ⅰ～Ⅱ期 86 34.52±16.08 132.41±59.58 130.68±60.71Ⅲ～Ⅳ期 64 31.88±15.60 135.74±50.62 137.82±72.14 P值 0.395 0.761 0.580浸润程度未出肌层 60 33.59±15.70 116.89±60.78 131.69±74.78突破肌层 90 32.52±15.60 141.25±48.43 134.65±63.25 P值 0.709 0.015 0.813淋巴结转移无89 34.55±15.91 129.57±59.59 130.97±60.02有61 30.11±15.44 129.90±50.87 126.83±72.50 P值 0.157 0.976 0.750 n

3 讨论

本研究通过对施行初次手术治疗的150例CRC患者和150例正常对照人群进行分析，发现CRC患者的病理类型以溃疡型为主，病理分化程度以中分化为主。与刘蕊等[7]的研究结果基本一致。

体内合成被认为是维持维生素D水平的主要方式。血清25(OH)D是合成1,25(OH)2D的前体，是维生素D的主要循环形式，其半衰期较长，血中浓度较高且稳定，能反映食物摄入和自身合成维生素D的总量以及维生素D的转化能力，是衡量维生素D营养状态的最佳指标，可直接反映机体维生素D的水平[8]。本研究显示，CRC患者血清25(OH)D水平低于正常对照人群。与Theodoratou等[9]报道相符。两组人群男性血清25(OH)D水平均高于女性，与方慧玲等[10]的研究结果一致。

Cao等[11]研究报道，IGF1可促进血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)基因转录，上调VEGF水平，引起肿瘤血管生成，导致肿瘤生成并转移。许丹丹等[12]研究表明，CRC患者循环IGF1水平高于正常对照者。本研究中，CRC患者与正常对照人群间血清IGF1水平却并未见此差异。本研究发现，CRC男性血清IGF1水平均高于女性，说明IGF1水平受性别影响。有研究报道，女性雌激素可以降低IGF1的产生[13]，这可能是导致男性CRC发病率高于女性的原因之一。

血清IGFBP3能够对抗肿瘤细胞生长，对机体起到保护作用。本研究结果显示，CRC患者血清IGFBP3水平低于正常对照人群，证明血清IGFBP3与CRC发生呈负相关，高水平血清IGFBP3能够降低CRC发生的风险[14,15]。

有研究表明，1,25(OH)2D3能够诱导肿瘤细胞IGFBP3的分泌和表达[16]，IGFBP3又可阻断IGF1与其受体结合，调节IGF1生物利用度。本研究将两组研究对象分别以各自血清IGFBP3浓度中位数为界，将每个研究人群分为IGFBP3低水平组和IGFBP3高水平组。两组研究对象血清IGFBP3浓度低水平组25(OH)D水平均低于IGFBP3高水平组，说明血清IGFBP3浓度水平可能受25(OH)D调节。CRC患者血清IGFBP3浓度低水平组IGF1水平低于IGFBP3高水平组，而在正常对照人群中未见此差异，证明在肿瘤患者中IGFBP3有效调节IGF1活性。

本研究还对血清25(OH)D、IGF1、IGFBP3水平与CRC患者肿瘤临床病理特征的关系进行分析，按肿瘤原发部位、大小、大体类型、细胞分化程度、临床分期、肿瘤细胞浸润程度（浸润是否突破肌层）及是否有淋巴结转移分组比较,发现肿瘤细胞分化程度为高中分化组循环IGF1水平低于低分化组。提示IGF1水平可能与肿瘤的恶性程度有关，IGF1水平越高者，肿瘤的恶性程度越高。浸润未突破肌层组血清IGFBP3水平低于浸润突破肌层组，其机制仍有待探讨。本研究所得结果可能与样本量较少有关，尚有待进一步扩大样本量继续研究。

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