血栓闭塞性血管炎诊断与治疗进展

陈阳、董徽综述，蒋雄京审校

血栓闭塞性血管炎（Thromboangiitis obliterans，TAO）是一种非动脉粥样硬化、节段性的炎症疾病，主要累及中青年四肢中小动脉、静脉和神经，多见于男性吸烟者。Von Winiwarter在1878年首次报道该病[1]，Leo Buerger于1908年描述该病的性质为血栓闭塞性血管炎[2]，故该病也称为伯格氏病（Buerger’s disease）。血栓闭塞性血管炎较为罕见，呈全球散发，但主要分布于地中海、中东和亚洲，在外周动脉疾病人群中患病率尚无准确报告[3]。

1 病因与病理生理

TAO病因尚不明确，可能与吸烟、性别、遗传易感性、感染和免疫等相关。研究显示，绝大多数TAO患者为男性吸烟者，女性少见，而且戒烟后可显著改善预后，这提示吸烟是影响TAO起始和转归的重要因素[4]。但在男性吸烟人群中TAO发生率并不高，考虑吸烟可能是疾病发生的协同因素而非主要因素。男女患病率差异悬殊提示疾病的发生可能与性激素有关，然而此方面机制尚不明确。另外，有研究发现人类白细胞抗原多种亚型如A9和B5显著升高[5]，提示该病可能与自身的遗传易感性有关。日本研究通过比较下肢闭塞血管和口腔内细菌DNA的相似性，发现其可能与口腔细菌感染有关[6]。有研究称TAO患者的血管内皮细胞对胶原纤维具有高度敏感性[7]，还有研究发现TAO患者体内抗内皮抗体水平升高以及内皮依赖性血管舒张功能受损[8,9]，近来研究也发现该病的内皮细胞舒张功能相关基因如eNOS-T786C异常[10]。

根据血栓状态和炎症细胞特征，TAO病理特征[11]分三个时期：急性期、亚急性期和慢性期。急性期最具有代表性，表现为血管壁全层炎症以及阻塞性细胞炎性血栓，血栓周围主要聚集伴核破裂的分叶核白细胞，即微脓肿，也可见少量多核巨细胞；亚急性期表现为进行性血栓机化以及主要炎症细胞浸润，但血管壁炎症较轻；终末期表现为血栓完全机化、血管再通以及血管中膜、外膜和血管周围的纤维化，但TAO终末期病理与其他下肢疾病的慢性期并无差异。

2 诊断标准

TAO与动脉粥样硬化和其它血管炎相比，有两个重要特点：（1）缺乏特异的炎症反应阳性血清学标志和自身抗体；（2）病理显示血管内弹性层保持完整。目前诊断TAO主要根据临床表现和造影等影像学检查并需要排除其他类似疾病（表1）。

表1 诊断血栓闭塞性血管炎的推荐检查[12,13]

该病的4个临床诊断标准如下（表2）[12,14-16]。Shionoya标准[14]是最早提出的临床诊断标准，目前仍广泛使用，具体包括：（1）吸烟史：绝大多数学者认为该病仅见于吸烟者，然而非吸烟者也有报道[17]；（2）发病年龄＜ 50岁：该病可能见于50岁以上患者，诊断应慎重；（3）膝下动脉闭塞：足部皮肤发红以及间歇性跛行是最普遍的下肢缺血症状；（4）上肢受累或游走性静脉炎：上肢受累与下肢动脉受累比例上并无差异，游走性静脉炎反映了该病的炎症本质；（5）无其他动脉粥样硬化危险因素：若该病诊断后出现糖尿病等，则须重新考虑诊断，但远期的动脉粥样硬化危险因素不应该妨碍先前诊断；当上述5条都满足时Shionoya诊断才成立[18]。Olin等[16]提出，发病年龄＜45岁，并增加动脉造影、排除自身免疫病和近端血栓来源等，同时强调必要时活检；但其未纳入上肢受累和浅表游走性静脉炎，值得商榷。Papa等[15]提出首个评分标准（表3），优势在于量化诊断为明确（6分以上）、可能（4～5分）、疑似（2～3分）或排除（0～1分），但尚有争议，比如不吸烟是否可以直接排除诊断这一问题。Mills标准[12]增加雷诺氏综合征等，强调末梢动脉病变的筛查如四肢血压和节段末梢血压的测量，并且划分主要和次要标准，然而并未得到广泛认可。

表2 血栓闭塞性血管炎不同诊断标准比较

表3 血栓闭塞性血管炎诊断的Papa评分系统[15]

血管造影有助于明确TAO血管病变性质，但不足以成为诊断金标准。典型动脉造影特征[3,12]包括：（1）中小动脉（胫、腓、足底、手掌等）闭塞；（2）侧支循环血管呈螺旋状、蜘蛛状或树根状；（3）近段动脉正常，无动脉粥样硬化或栓塞（图1）。侧支循环并非TAO造影的特征性表现，其他疾病如动脉粥样硬化、糖尿病足和近端血管栓塞以及结缔组织病等在慢性期也有类似表现。根据侧支血管直径和弯曲程度，日本学者将侧支血管分为四级，发现Ⅲ和Ⅳ级（＜1 mm和小螺旋）侧支为溃疡和坏疽的独立危险因素[19]。

近来，TAO患者其他脏器血管受累的报道不断增加，如肾动脉受累导致高血压和肾功能受损[20]，颈动脉受累引起脑卒中[21]等，其中冠状动脉受累所致心肌梗死的报道最多[22-24]，桥血管（左内乳动脉）也可受累[25]。这些重要脏器血管病变往往引起严重的临床事件，显著影响了患者的生活质量和寿命[12]，临床上应加强对这些特殊血管受累的诊断。

图1 一例46岁男性血栓闭塞性血管炎患者下肢动脉造影

3 治疗

3.1 戒烟

目前完全戒烟是阻止TAO进展的最主要手段，与症状缓解和预防截肢密切相关。Ohta等[26]报道，所有失去四肢的患者都没有戒烟；Cooper等[27]研究表明，继续吸烟将增加截肢风险，戒烟后8年截肢风险大大降低。

3.2 抗炎治疗

激素及免疫抑制治疗仅见于个案报道[28,29]。TAO定义为血管炎，但激素和免疫抑制剂并未广泛应用；抗炎治疗效果欠佳提示TAO作为血管炎的本质需要重新考虑。

3.3 抗血小板/抗凝及溶栓治疗

抗血小板治疗包括应用阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑等药物，但疗效尚缺少大型临床试验证实。最近Meta分析证实，静脉注射前列环素类似物（伊洛前列素）比口服阿司匹林在溃疡愈合和疼痛减轻方面更有效[30]；尿激酶等溶栓药物可用于配合行介入治疗的小部分患者[31]；抗凝治疗虽少见报道，但肝素及华法林的使用可能减少动脉内血栓。

3.4 血运重建治疗

（1）外科旁路移植术：这种治疗手段远期通畅率欠佳，与远端血管弥漫受损有关；保肢率尚可，因为短时间内移植血管通畅促使溃疡愈合（表4）[26,32-35]，但近年来少用。

表4 血栓闭塞性血管炎患者旁路移植术的效果

（2）腔内介入治疗：Graziani等[36]研究称扩大介入治疗可行，然而腔内治疗报道较少，且主流观点认为该病膝下动脉严重破坏，腔内治疗困难；目前当近端大血管受累或者局部狭窄时可以尝试腔内介入，联合溶栓治疗可增加侧支循环供血。

3.5 其他治疗

某些药物治疗有一定疗效，比如内皮细胞受体拮抗剂波生坦可改善内皮细胞功能[37,38]，二氢吡啶类钙拮抗剂可扩张血管[39]，以及一些促进微循环的药物也可发挥一定作用；在药物治疗无效时，可选择交感神经切除术[40]和脊髓刺激器[41]。患者晚期可以采用血管再生的方法来增加侧支循环，目前血管内皮生长因子基因治疗[42]和骨髓单核细胞移植[43,44]等方法仍处于前期研究阶段；高压氧治疗[45]和髓内克氏针治疗[46]等方法研究较少。

经过戒烟、抗炎、抗栓、血运重建和促进循环等治疗后，多数患者症状可以改善。部分患者会发展为下肢动脉严重缺血，当溃疡和坏疽难以控制时则需截肢。Cooper等[27]报道，TAO患者5年全部截肢风险为25%，10年和20年分别为38%和46%，并且患者寿命低于美国平均人口寿命。对于伴颈动脉、冠状动脉以及下肢静脉受累的患者要关注脑卒中，心肌梗死以及肺栓塞等危重症，注重早期预防以减少心脑等不良事件发生。

4 结论

TAO这种累及中青年四肢中小动静脉的炎症性闭塞性血管炎，绝大多数患者为男性吸烟者。TAO罕见而预后较差，临床上多沿用传统shionoya诊断标准，尚乏特异诊断试验和血清学阳性标记物。治疗方面，目前戒烟是最重要的手段，外科和血管腔内介入等血运重建治疗困难，抗炎及抗凝治疗效果有限，慢性期采用血管再生促进侧支循环较有希望，期待进一步的研究在治疗上有所突破。

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