泽漆汤联合顺铂胸腔灌注治疗恶性胸腔积液临床研究*

王 霞，许 瑶，许尤琪，孙志广

江苏省第二中医院(南京 210017)

恶性胸腔积液(Malignant pleural effusion, MPE)是指由肺癌等恶性肿瘤累及胸膜或胸膜原发肿瘤导致的胸腔积液，多见于恶性肿瘤的晚期。其发生机制大都与肿瘤刺激胸膜引起炎性反应，使脏壁层毛细血管通透性增加，大量液体渗出，或淋巴管梗阻，淋巴液流体静压升高，影响淋巴液的回流等相关，涉及血管生成素1/2、血管内皮生长因子(VEGF)、CXCR4/SDF-1等多个通路[1]。静脉化疗对MPE疗效欠佳，且全身不良反应重。胸腔内灌注是肿瘤晚期恶性胸腔积液的主要治疗手段，但单一的西药灌注存在不良反应多和易复发的特点，患者很难坚持，近年来中西医联合治疗已经被证实具有更好的临床效果，且副作用小[2-3]。泽漆汤是《金匮要略》中的经典方剂，常用于胸腔积液的治疗，但现有的报道大都以临床经验为主，缺少多样本的对照研究。我科以泽漆汤口服联合顺铂胸腔灌注以及单独顺铂胸腔灌注治疗恶性胸腔积液患者，并进行对比，观察中西医结合治疗恶性胸腔积液的临床疗效和不良反应。

资料与方法

1 一般资料

2014年1月至2016年12月收治60例恶性胸腔积液患者，随机分为两组，每组各30例。对照组：男18例，女12例，年龄58.23±6.03岁，其中非小细胞肺癌20例，乳腺癌7例，胃癌2例，胆管癌1例。试验组：男20例，女10例，年龄57.30±5.07岁，其中非小细胞肺癌21例，乳腺癌6例，食管癌3例。两组患者在年龄、胸腔积液程度、生活质量评分等资料方面比较，无统计学差异(P⟩0.05)，具有可比性。入选标准：经过病理、细胞学或影像学确诊的晚期恶性肿瘤，B超判定为中等或大量胸腔积液。近1个月内未接受化疗或局部药物灌注治疗；卡氏生活质量(KPS)评分>60分，预计生存期>3个月；治疗前心肝肾功能基本正常，无严重糖尿病、高血压、心脏病等并发症。签署知情同意书。共收入患者60例，按照就诊先后顺序随机分为试验组和对照组，

2 治疗方法

患者在B超定位下置入中心静脉导管行胸腔闭式引流术，待胸水基本引流干净后，对照组给以顺铂(规格：20 mg/支)40 mg+生理盐水50 ml，由胸腔引流管注入胸腔内。灌注前给以地塞米松5 mg、利多卡因2 mg胸腔灌注防止胸膜反应。嘱患者每15 min翻身1次，使药物均匀分布于胸膜腔，与胸膜广泛接触，增加疗效。1周后重复，共灌注3次。试验组在对照组基础上加用泽漆汤口服治疗，方药组成：泽漆45 g，姜半夏12 g，白前9 g，紫菀12 g,桂枝6 g，生姜5 g，黄芩9 g，党参15 g，甘草3 g。随症加减：脾气虚证，加香砂六君子益气健脾化痰；肺阴不足，加生脉散润肺生津；肺气虚证，加玉屏风散益气固表。1剂/d，常规水煎煮400 ml，分早晚2次口服。疗程4周。随访6个月。

3 疗效评价标准

胸腔积液疗效遵照WHO(1981)标准评价[4]：完全缓解(CR)为胸腔积液完全消失并至少维持4周以上。部分缓解(PR)为胸腔积液显著减少(>50%)并维持4周以上。稳定(SD)为胸腔积液量减少(25%～50%)或无明显变化。无效(NC)为胸腔积液仍持续产生或减少(<25%)或治疗过程中死亡。以CR+PR为有效指标计算有效率。生存质量根据KPS评分标准评价。临床症状评分：参照恶性胸腔积液常见症状进行，包括呼吸困难、胸痛、咳嗽、纳差、乏力，均按4级计分。无症状(0分)，轻度(1分)，中度(2分)和重度(3分)。毒副反应按照世界卫生组织抗癌药急性与亚急性毒副反应分级标准进行评价。

4 统计学方法

结 果

1 两组治疗总有效率比较

治疗组完全缓解6例，部分缓解20例，稳定2例，无效2例，总有效率为86.67%。对照组完全缓解3例，部分缓解16例，稳定6例，无效6例，总有效率为63.33%。组间总有效率比较具有统计学意义(χ2=4.356，P=0.036)。

2 两组生活质量评分比较

治疗前两组KPS评分无统计学差异。治疗后治疗组KPS改善25例，稳定3例，下降2例，改善率83.33%。对照组KPS改善18例，稳定5例，下降7例，改善率60%。组间改善率比较，具有统计学意义(χ2=4.022，P=0.042)。

3 两组治疗前后主要临床症状评分比较

治疗前两组临床症状评分(包括呼吸困难、胸痛、咳嗽、纳差、乏力)无统计学差异。治疗后两组症状均较治疗前有改善(P<0.05)。与对照组相比，治疗组咳嗽、纳差、乏力症状改善更明显(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后主要临床症状比较(分)

4 T淋巴细胞亚群 治疗前，两组患者T细胞亚群比较无统计学差异(P>0.05)；治疗后，两组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+上升，CD8+降低，对照组治疗前后对比无统计学差异(P>0.05)，治疗组CD4+、CD4+/CD8+上升，CD8+降低，治疗前后对比差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后T淋巴细胞亚群比较

5 两组患者的不良反应情况比较 两组均无明显的肝肾功能损害及心脏毒性。毒副反应主要为胸痛、白细胞减少及胃肠道反应，均为1～2级，无3～4级血液学和胃肠道毒性，无治疗相关性死亡。

讨 论

胸腔灌注化疗药物能提高局部的药物浓度，产生无菌性胸膜炎，刺激胸膜导致胸腔壁层和脏层间的粘连，降低毛细血管通透性，减少胸水渗出，而且药物通过细胞间孔向肿瘤组织渗透，对肿瘤产生细胞毒作用，杀灭胸腔积液中的癌细胞，从而又利于控制恶性胸液的快速生长,防止胸水积聚[5]。本次临床研究显示：在顺铂胸腔灌注的基础上，加用泽漆汤口服，可明显改善患者的临床症状，提高胸腔积液的治疗效果，同时能缓解患者因胸腔灌注顺铂而引起的不良反应，提高治疗依从性和生存率，促进患者下一步的治疗。且结果显示，单纯胸腔灌注顺铂对患者CD4+、CD8+无明显影响，泽漆汤加减治疗后可明显提高CD4+，降低CD8+，从而使CD4+/CD8+上升，增强患者的免疫功能。

泽漆汤来自《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治》：咳而脉沉者，泽漆汤主之。方中泽漆、半夏化痰利水，白前降气祛痰，桂枝、生姜温肺化饮，紫参、黄芩清泄痰热，人参、甘草益气补虚。君药泽漆，又名猫儿眼睛草、五凤草，性味辛、苦，微寒，有小毒，为大戟科植物泽漆的全草，始载于《神农本草经》，“主皮肤热，大腹水气，四肢面目浮肿，丈夫阴气不足”。《本草汇言》云“主治功力与大戟同，较之大戟，泽漆稍和缓而不甚伤元气也。”因此泽漆是一味泻肺降气行水而略具补性的药，用量宜大，30～60g为佳[6]。臣药紫参最早见于《神农本草经》，“主心腹积聚，寒热邪气，通九窍，利大小便”，现代中药中的拳参、紫苑、石见穿常与之相对应。拳参为蓼科植物，清热解毒、消肿止血，主治热病惊搐、破伤风、痈肿、瘰疬等；紫菀温肺消痰，下气止咳，《本草通玄》“紫苑，辛而不燥，润而不寒，补而不滞”。《本草正》“紫苑，辛能入肺，苦能降气，故治咳嗽上气、痰喘，惟肺实气壅，或火邪刑金而致咳唾脓血者，乃可用之”。《本草逢原》“紫菀，肺金血分之药。去蛊毒痿躄者，以其辛苦微温，能散结降气，蛊毒自不能留，痿躄由肺热叶焦，紫菀专通肺气，使热从溲便去耳。《金匮要略》泽漆汤用以治咳血而脉沉者，咳属肺，脉沉则血分之病也。亦治下痢肺痛，与紫参同功。”石见穿活血镇痛，清热解毒，主治噎嗝、痰喘、肝炎、痈肿、瘰疬。结合众多医家的临床经验，我们使用紫苑代替紫参。全方兼顾扶正祛邪，行气扶正，泻肺利水，从温清两方面消痰化饮，常用于治疗肺系痰饮、肺癌等[7-8]。临床可见气急，胸闷胀满，咳喘，舌质红，脉沉。现代研究证实泽漆主要的活性成分包括二萜酯类和黄酮类物质，可以通过抑制肿瘤细胞的生长增殖、诱导细胞凋亡、细胞毒作用、调节免疫抑制肿瘤细胞逃逸、抗氧化与抗自由基、抗肿瘤转移活性、抑制肿瘤血管形成等多途径发挥抗肿瘤作用[9-10]。泽漆汤对Lewis肺癌荷瘤小鼠有明显的抗肿瘤作用，机制可能与其能下调凋亡抑制蛋白Survivin的表达相关[11]。

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