他莫昔芬对绝经前后乳腺癌患者子宫内膜的影响

江布英 吴耀忠 郭梓耘 黄德萍 雷 嘉

1.广西壮族自治区梧州市红十字会医院妇科，广西梧州 543002；2.广西壮族自治区梧州市红十字会医院乳腺科，广西梧州 543002

乳腺癌是我国女性发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，发病高峰为40～50岁，比欧美国家提前约15年[1]。研究证实[2]，雌、孕激素受体阳性的乳腺癌患者手术切除或放化疗后5年生存率低于雌、孕激素受体阴性者，肿瘤复发率升高。体外细胞和动物模型证实[3]，降低体内雌激素水平可以显著抑制乳腺癌肿瘤细胞的活性。尽管手术及后续放、化疗已经清除体内绝大多数癌细胞，但在雌激素作用下残留的极少量肿瘤细胞仍可死灰复燃，增加癌症复发和转移的风险。因此，内分泌综合治疗是乳腺癌患者雌、孕激素受体阳性的重要辅助方法[4]。他莫昔芬作为选择性雌激素受体调节剂，能竞争性结合靶器官的雌激素受体，阻断雌激素介导的信号通路，从而抑制雌激素依赖性肿瘤的生长[5]。美国国立卫生研究所推荐他莫昔芬作为所有激素受体阳性的乳腺癌患者术后辅助治疗的标准药物，也是第一个被FDA批准用来减少绝经前、后乳腺癌妇女高危因素的肿瘤化学预防药物[6-7]。

然而，随着临床应用的增多逐渐发现，长期应用他莫昔芬对子宫内膜的影响随体内雌激素浓度变化而表现不同[8]。高雌激素情况下表现为抗雌激素作用，而低雌激素情况下表现为弱雌激素样作用。绝经后乳腺癌妇女长期使用他莫昔芬，增加子宫内膜病变，甚至子宫内膜癌发生的风险[9]。目前我国对绝经前使用他莫昔芬患者的子宫内膜变化研究较少。因此，该研究通过随访乳腺癌患者术后或化疗后长期服用他莫昔芬对不同绝经状态下子宫内膜的病理学影响，并探讨适宜的随访策略，早期发现和治疗子宫内膜病变。

1 资料与方法

1.1 一般资料

连续选取2014年3月～2017年3月于本院确诊乳腺癌患者共90例，经病理证实为雌、孕激素受体阳性，其中未绝经患者40例，绝经患者50例；随访至2018年1月，两组临床资料不完善或失随访各5例，根据患者是否绝经分为两组，最终入组未绝经患者35例，绝经患者45例，未绝经组随访中位时间25.5个月，绝经组27.5个月。其中未绝经组女性年龄38～52岁，平均（44.6±12.3）岁，肿瘤TNM分期Ⅰ～Ⅱ期20例，Ⅲ～Ⅳ期15例，手术切除25例（71.43%），化疗27例（77.14%），雌激素受体阳性18例，孕激素受体阳性7例，两者均阳性10例；绝经组年龄48～70岁，平均（57.6±10.3）岁，肿瘤TNM分期Ⅰ～Ⅱ期25例，Ⅲ～Ⅳ期20例，手术切除 31例（68.89%），化疗34例（75.56%），雌激素受体阳性19例，孕激素受体阳性10例，两者均阳性16例；两组患者TNM分期、手术切除率、化疗率和雌、孕激素受体阳性类型均具有可比性（P＞ 0.05）。

纳入标准：（1）年龄18～65岁；（2）经病理证实为雌、孕激素受体阳性；（3）临床资料完善，取得知情同意权。排除标准：（1）合并其他肿瘤；（2）严重基础疾病；（3）妊娠、哺乳期妇女。

1.2 研究方法

两组患者均口服他莫昔芬（扬子江药业集团有限公司，H32021472）20mg/d，分两次服用。至随访截止，观察两组患者月经和异常阴道流血情况，无月经改变或异常阴道出血者，每3～6个月检查阴道B超1次，每年行宫颈细胞学检查1次，排除宫颈疾病；有月经改变或异常阴道出血者，或阴道B超提示内膜回声改变，绝经后内膜厚度＞4mm，须行宫腔镜检查或子宫内膜活检诊断子宫内膜的病理改变。

观察两组患者月经和异常阴道流血情况，结合阴道B超、宫腔镜或子宫内膜活检诊断子宫内膜的病理改变。

1.3 统计学方法

采用SPSS20.0统计软件进行数据处理，计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料用[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组月经和异常阴道流血情况

未绝经组中有1例月经稀发，有2例经期延长，有3例不规则出血，有2例接触性出血，有2例血性分泌物，异常引导流血发生率为28.57%；绝经组中发生1例不规则出血，发生1例接触性出血，发生率为4.44%。未绝经组异常阴道流血发生率显著高于绝经组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组子宫内膜改变的比较

未绝经组中有1例发生功能性内膜改变，有1例发生内膜萎缩，有1例发生囊性萎缩，有1例发生单纯性增生，子宫内膜病变发生率为11.43%，绝经组中发生功能性内膜改变3例，发生内膜萎缩4例，发生囊性萎缩2例，发生内膜息肉1例，发生单纯性增生3例，发生复杂性增生1例，发生率为31.11%。未绝经组子宫内膜病变发生率显著低于绝经组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 两组异常阴道流血情况的比较[n（%）]

表2 两组子宫内膜改变的比较[n（%）]

表3 阴道B超与宫腔镜诊断子宫内膜病变的价值[n（%）]

2.3 阴道B超与宫腔镜诊断子宫内膜病变的价值

两组患者共诊断子宫内膜病变18例（22.50%），无子宫内膜病变62例。阴道B超诊断无子宫内膜病变的准确性显著高于诊断子宫内膜病变，差异有统计学意义（P＜0.05）；宫腔镜诊断子宫内膜病变和无子宫内膜病变均有较高的准确性。见表3。

3 讨论

他莫昔芬在临床上是一类降低绝经前后乳腺癌妇女高位因素的药物，随着此药物的广泛使用，人们对他莫昔芬对子宫内膜的影响越来越关注。他莫昔芬能够对雌激素与受体的结合进行干扰，还能够有效抑制雌激素对肿瘤细胞的依赖性，无拮抗作用。他莫昔芬药物在子宫内膜中能够激活因子，发挥雌性激素的作用，长期使用他莫昔芬药物能够避免不典型增生、内膜增厚。刘朋等[10]研究共纳入212例女性乳腺癌和乳腺增生患者，其中，绝经前32例（15.1%），绝经后180例（84.9%），服用他莫昔芬后不良反应以子宫内膜息肉多见，绝经期妇女最多见。他莫昔芬长期应用可导致子宫内膜增生、息肉、卵巢囊肿形成，甚至子宫内膜癌，发生机制可能与细胞凋亡改变、端粒酶逆转录酶基因表达增加、ER-β表达以及息肉恶变等有关[11]。我国有大量绝经前乳腺癌患者服用他莫昔芬的时间相对更长。因此，本研究通过随访乳腺癌术后长期服用他莫昔芬的患者，探讨他莫昔芬对绝经前和绝经后患者子宫内膜的不同病理学影响，从而指导临床随访策略，及时、早期治疗子宫内膜病变。

通过该研究得出：未绝经组共发生异常阴道流血10例（28.57%），异常阴道流血率显著高于绝经组（4.44%），子宫内膜病变发生率显著低于绝经组（11.43% vs 31.11%），差异有统计学意义（P＜0.05）。研究显示[12]，他莫昔芬使用后生殖系统不良反应发生率高达70.3%。李新君等[13]研究表明，他莫昔芬可导致阴道黏膜病变，阴道分泌物增加，阴道干涩、性交痛；增加子宫腺肌病和子宫肌瘤；导致子宫内膜增生和子宫内膜癌；以及卵巢囊肿形成。研究统计绝经前妇女比绝经后妇女更易发生子宫内膜病变[14]。当他莫昔芬抑制ER阳性的乳腺癌细胞生长时，却刺激子宫内膜细胞增生，子宫内膜腺体呈囊性扩张样水肿或形成息肉，腺上皮细胞萎缩或化生，使子宫内膜呈现息肉-增生-恶性变变化过程[15]。

进一步研究显示，阴道B超诊断无子宫内膜病变的准确性显著高于诊断子宫内膜病变，差异有统计学意义（96.77% vs 55.56%，P＜0.05）；宫腔镜诊断子宫内膜病变和无子宫内膜病变均有较高的准确性（98.39% vs 88.89%）。他莫昔芬引起的不同并发症可采取不同的处理方法，如阴道润滑剂、手术剥除子宫肌瘤或囊肿、宫腔镜下定点活检、全子宫切除术等[16]。乳腺癌术后口服他莫昔芬患者，每3～6个月复查1次盆腔或阴道超声，出现阴道异常流血或超声发现子宫内膜厚度超过4mm，或质地不均，应行诊断性刮宫，排除子宫内膜恶变[17]。宫腔镜监测下定点活检可准确采取病变内膜，缺点是费用较高、有创性[18]。

综上所述，他莫昔芬对乳腺癌患者不同绝经状态下子宫内膜的病理学影响不同，应制定适宜的随访策略，早期发现和治疗。