肝移植围术期EPO应用的效果及安全性研究

贾鹏飞 袁莉 赵利鹏 臧运金 薛欣

摘   要：目的  評价重组人促红细胞生成素在肝移植围术期中的效果及安全性。方法  回顾分析我院2015年9月～2016年12月原位肝移植89例患者的化验检查、用药情况及围术期输血情况，排除二次肝移植手术患者、死亡患者、术中输血>50 U患者，根据围术期是否应用rHuEPO，分为EPO组和对照组。EPO组入院后根据围术期贫血情况皮下注射 rHuEPO 10000 U/次，1 次/d或1次/2 d;对照组入院后未用rHuEPO。观察两组患者术后血红蛋白、红细胞计数、网织红细胞计数以及输血量的对比情况。结果  ①EPO组患者经治疗后，术后3 d（T1）、术后7 d（T2）、术后15 d（T3）及术后1个月（T4）与术前基础值（T0）比较，Hb变化不大，差异无统计学意义（P>0.05）;对照组Hb T1、T2、T3、T4与T0比较明显降低，差异有统计学意义（P<0.01）;EPO组T0时点Hb明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01），在T3、T4时点Hb高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。②EPO组患者经治疗后，T1、T2、T3、T4与T0比较，RBC计数差异无统计学意义（P>0.05）;对照组RBC T1、T2、T3、T4与T0比较降低，差异有统计学意义（P<0.05）;对照组T1、T2、T3、T4时点RBC低于EPO 组，差异有统计学意义（P<0.05）。③EPO组患者经治疗后，网织红细胞计数（RET）T3、T4时点较对照组明显上升，差异有统计学意义（P<0.01）; EPO组T3、T4时点与T0比较，RET升高，差异有统计学意义（P<0.01）;对照组RET 在 T1、T2、T3、T4与T0比较差异无统计学意义（P>0.05）;组间比较，EPO组T3、T4时点RET 明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。结论  肝移植贫血患者在围术期皮下注射rHuEPO，术后1个月患者的贫血改善好于对照组，提示rHuEPO对肝移植贫血的重症患者安全、有效。

关键词：重组人促红细胞生成素;肝移植;贫血

中图分类号：R656;R619+.1                         文献标识码：A                              DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.05.024

文章编号：1006-1959（2018）05-0074-04

Study on the Effect and Safety of EPO in Perioperative Period of Liver Transplantation

JIA Peng-fei1，YUAN Li1，ZHAO Li-peng1，ZANG Yun-jin2，XUE Xin1

（Department of Anesthesiology1，Department of Organ Transplantation2，Affiliated Hospital of Qingdao University，Qingdao 266003，Shandong，China）

Abstract：Objective  To evaluate the effect and safety of recombinant human erythropoietin（RH）in the perioperative period of liver transplantation.Methods  89 cases of orthotopic liver transplantation from September 2015 to December 2016 in our hospital were retrospectively analyzed，including laboratory examination，drug use and perioperative blood transfusion，excluding secondary liver transplantation patients，dead patients，and patients with intraoperative blood transfusion>50 U.According to whether or not to use rHuEPO during perioperative period，the EPO group and control group.Group EPO was subcutaneously injected with rHuEPO 10000 U/，1 times/d or 1/2 d，and the control group did not use rHuEPO after admission.The comparison of hemoglobin，red blood cell count， reticulocyte count and blood transfusion after operation was observed in the two groups.Results  EPO group of patients after treatment， postoperative 3 d（T1），7 d after operation（T2），15 d after operation（T3）and 1 months after surgery（T4）with preoperative value（T0），Hb changed little，there was no statistically significant difference（P>0.05）the control group Hb;T1，T2，T3，T4 and T0 significantly decreased， the difference was statistically significant（P<0.01）;EPO group at T0 Hb was significantly lower than the control group，the difference was statistically significant（P<0.01），in T3，T4 at Hb was higher than the control group，the difference was statistically significant（P< 0.05）.②EPO group of patients after treatment，T1，T2，T3，T4 and T0，there was no significant difference between RBC count（P>0.05）;the control group RBC T1，T2，T3，T4 and T0 decreased，the difference was statistically significant（P<0.05）;control group T1，T2，T3，T4 at RBC lower than the EPO group，the difference was statistically significant（P<0.05）.③After treatment，the time of reticulocyte count （RET）T3 and T4 in group EPO was significantly higher than that in the control group（P<0.01）.Compared with T0 in EPO group，there was a statistically significant increase in RET and RET（P<0.01）.There was no significant difference in RET，T1，T2，T3 and T4 between the control group and T0 group（P>0.05）.In group comparison，the time point of T3 and T4 in group EPO was significantly higher than that in the control group，and the difference was statistically significant（P<0.01）.Conclusion  The hypodermic injection of rHuEPO in perioperative period is better than that in the control group at 1 month after operation.It indicates that rHuEPO is safe and effective for severe patients with anemia after liver transplantation.

Key words：Recombinant human erythropoietin;Liver transplantation;Anemia

同种异体原位肝移植术（orthotopic liver transplantation，OLT）后患者围术期存在显性或隐性出血，贫血的患者很多。同时由于全身炎症反应综合征等因素，激活了免疫系统，增加了细胞因子，致使机体对贫血不能产生相应的反应，减少了内源性促红细胞生成素（EPO）分泌[1]。重症患者应用EPO后网织红细胞数量可增加[2]。肝移植患者围术期出现贫血预示着病情比较危重，在我院若肝移植患者围术期血红蛋白（Hb）<70 g/L，在输血的同时会给予重组人红细胞生成素（rHuEPO）治疗，然而对于EPO在此类患者的有效性和安全性没有相关研究。因此，本研究通过回顾分析我院肝移植患者的临床资料，对EPO在肝移植围术期贫血患者的应用效果和安全性进行研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料  收集2015年9月～2016年12月在我院同种异体原位肝移植89例患者的临床资料，包括化验检查、重组人红细胞生成素（rHuEPO）用药情况及围术期输血情况。本研究方案经医院伦理委员会批准。排除标准：不同意本次研究者、二次肝移植患者、死亡患者、术中输血>50 U者。根据围术期是否应用rHuEPO 分为EPO组和对照组。

1.2方法  在对血红蛋白（Hb）<70 g/L的患者常规输血治疗上，加用rHuEPO（商品名：益比奥，沈阳三生制药有限公司，规格：10000U/瓶，批号20150132），10000 U皮下注射，1 次/d（qd）或1次/2 d（qod）;收集患者的实验室检查资料，包括血红蛋白（Hb）、红细胞计数（RBC）、网织红细胞计数（RET）等。收集rHuEPO用药时间及剂量、围术期输注少白细胞红细胞悬液量等数据。记录应用rHuEPO治疗后的药物不良反应，包括发热、头痛、眩晕、恶心、皮疹及血栓形成情况。

1.3统计学处理  采用统计软件SPSS19.0进行统计学分析，组间比较采用t检验，组内比较采用方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般资料  89例患者中排除二次肝移植、死亡患者、术中输血>50 U患者共5例，实际84例进入统计学分析。两组患者一般状况比较无统计学差异（P>0.05），见表1。EPO组（42例）均未发现发热、头痛、眩晕、呕吐、恶心、皮疹、血栓形成等药物不良反应。EPO组（42例）术前Hb<90 g/L者16例，占38.00%;对照组（42例）Hb<90 g/L者8例，占19.00%。

2.2两组患者Hb、RBC、RET比较  两组患者术前基础值（T0）、术后3 d（T1）、术后7 d（T2）、术后15 d（T3）及术后1月（T4）Hb、RBC及RET结果见表2、图1。由图表可知：①EPO组患者经治疗后，虽然T4时点Hb升高，但T1、T2、T3、T4与T0比较，Hb变化差异无统计学意义（P>0.05）;对照组Hb T1、T2、T3、T4与T0比较明显降低，差异有统计学意义（P<0.01）;组间比较，EPO组T0时点Hb明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01），在T3、T4时点Hb明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。②EPO组患者经治疗后，T1、T2、T3、T4与T0比较，RBC计数变化差异无统计学意义（P>0.05）。对照组RBC T1、T2、T3、T4与T0比较降低，差异有统计学意义（P<0.05）;组间比较，对照组T1、T2、T3、T4时点RBC低于EPO组，差异有统计学意义（P<0.05）。③EPO组患者经治疗后，网织红细胞计数T3、T4，较对照组明显上升，差异有统计学意义（P<0.01）;T3、T4时点与T0比较，RET升高有显著性差异（P<0.01）。对照组RET在T1、T2、T3、T4与T0比较，差异无统计学意义（P>0.05）。组间比较，EPO组T3、T4与T0时点RET明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。

3 讨论

同种异体肝移植手术患者均为终末期肝病患者，部分患者并发上消化道出血或脾功能亢进可以引起不同程度的贫血，凝血功能相对较差，手术创面大，止血困难，术后引流较多。输血与院内感染密切相关，入住ICU时间和住院时间显著延长，输血患者死亡率升高，尤其是危重患者[3]。虽然输血指南提示大多数患者血红蛋白（Hb）>70 g/L者暂时不用输血，但是如果肝移植患者术后面临较长时间的贫血状况，必将影响患者康复。

EPO及其受体主要在骨髓的造血干细胞中存储，当体内造血原料充足，而血浆中EPO量大时，红细胞的生成可比平时提高10倍[4]。rHuEPO是利用基因工程技术合成的一种外源性EPO。国外多个临床报道，因为宗教原因，部分肝移植手术患者，即使失血造成严重贫血危及生命也拒绝输血，他们只能通过补充大量的rHuEPO，一段时间后患者最终存活，证明了rHuEPO的有效性[5-8]。近年来rHuEPO在外科围手术期患者中的应用越来越广泛[9-11]，rHuEPO是择期手术前动员红细胞的安全辅助药物，尤其是预计手术中有输血倾向的患者应用rHuEPO，是避免异体输血或减少异体输血的有效方法。我们曾在脊柱外科[12]，妇科贫血手术，术前rHuEPO配合应用铁剂[13]，与rHuEPO发挥协同作用，促进红细胞的充分动员，为术中及术后提供大量成熟的红细胞，取得满意结果。

本研究中，两组患者年龄、体质量指数、Child-Pugh评分、术中失血量、术中红细胞输入量、血浆输入量及手术时间比较无显著性差异，但是EPO组术前Hb<90 g/L者比例（38.00%）明显高于对照组（19.00%），且EPO组术前Hb（102±15.1）g/L明显低于对照组（112±14.3）g/L，组间比较，P<0.01，提示EPO组患者贫血更严重。42例EPO组患者每日或隔日皮下注射rHuEPO 10000 U，促使动员手术患者的红细胞造血系统，提升同种异体肝移植患者自身的造血功能，增加红细胞储备，术中并未增加异体血的输注，证明有治疗效果。结果还显示其在术后1个月，EPO组的Hb（107±12.5）g/L与对照组（93±11.4）g/L相比明显升高，组间比较，P<0.01，也證明了rHuEPO有效。

另外，EPO具有一定的器官保護功能[14-15]，对机体供氧状况发挥重要的调控作用，EPO有益于肝次全切除术大鼠肝的肝脏保护和再生及缺血再灌注损伤[16]，具有抗氧化、抗凋亡、促进血管生长等作用[17]，是一种全身性的保护性细胞因子[2，18]。本研究中围术期未发现有高血压、纤维素蛋白溶解、头痛以及血栓形成等副作用出现。

综上所述，同种异体肝移植贫血患者围术期使用rHuEPO促进红细胞动员，与对照组比较术中输血不增加，且有助于术后1个月贫血的明显改善，提示rHuEPO对肝移植贫血的重症患者安全、有效。

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