难治性特发性血小板减少性紫癜的治疗进展

唐培渊 宋俊峰 秦克乐 王寻 阎雄

摘   要：特发性血小板减少性紫癜经脾切除和糖皮质激素治疗后仍需积极治疗定义为难治性特发性血小板减少性紫癜。目前糖皮质激素、免疫球蛋白、艾曲波帕 、罗米司亭、利妥昔单等已广泛应用于该病的治疗，但部分患者仍无疗效，进而有更多新型药物正在研发，如新型促血小板药物Avatrombopag（E5501）、抗CD20单克隆抗体（Veltuzumab）、Syk抑制剂（R788）、抗CD152抗体（Alemtuzumab）等，或者免疫抑制剂用于该病，如长春花碱、环孢素A、环磷酰胺等。也有针对于该病的新理论的提出需要临床验证。本文就围绕该病的治疗进展展开讨论。

关键词：难治性特发性血小板减少性紫癜;糖皮质激素;免疫球蛋白;副脾切除

中图分类号：R554.6                                  文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.05.016

文章编号：1006-1959（2018）05-0042-05

Progress in Treatment of Refractory Idiopathic Thrombocytopenic Purpura

TANG Pei-yuan，SONG Jun-feng，QIN Ke-le，WANG Xun，YAN Xiong

（Department of Hepatobiliary Surgery，First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China）

Abstract：Idiopathic thrombocytopenic purpura is still defined as refractory idiopathic thrombocytopenic purpura after splenectomy and glucocorticoid therapy.At present，glucocorticoids，immunoglobulin，atropa，romistin，rituximab and so on have been widely used in the treatment of the disease，but some patients still have no effect，and more new drugs are being developed.For example，a new platelet-stimulating drug named Avatrombopaga （E5501），a monoclonal antibody against CD20（Veltuzumab），Syk inhibitor（R788），anti CD152 antibody（Alemtuzumabis），or immunosuppressive agents for the disease，such as vinorelbine，cyclosporine A，cyclophosphamide， etc.There is also a need for clinical verification of new theories on the disease.This paper discusses the progress in the treatment of the disease.

Key words：Refractory idiopathic thrombocytopenic purpura;Glucocorticoid;Immunoglobulin;Accessory splenectomy

特發性血小板减少性紫癜（immune thrombocytopenia，ITP）是临床常见的一种血液系统疾病，以血小板计数减少及全身皮肤、黏膜、内脏出血为主要临床表现。发病的机制主要有骨髓生成血小板减少、血小板自身抗体生成、网状系统清除血小板。ITP的一线治疗药物为糖皮质激素，对于糖皮质激素治疗反应不佳的患者可行脾切除。然而约30%～50%的患者在接受脾切除及糖皮质激素后血小板计数仍不理想[1]。据2016国际ITP工作组意见[2]，难治性ITP的最新定义为：患者对脾切除无效，或者脾切除后再次复发，出血风险高，仍需积极治疗。治疗难治性ITP的主要治疗途径有减少血小板被破坏、控制血小板自身抗体生成、刺激血小板产生。传统的难治性ITP治疗主要有糖皮质激素、免疫球蛋白、TPO受体激动剂、利妥昔单抗等。然而经传统药物积极治疗后部分难治性ITP患者的预后仍不理想，且往往伴有严重的副作用，不利于患者保持良好的依从性。进而更多的新兴药物用于难治性ITP，包括维妥珠单抗、抗CD40、抗CD40L等。且部分免疫抑制剂也用于难治性ITP，如环孢菌素、吗替麦考酚酯。另外幽门螺旋杆菌的根治对难治性ITP患者的意义被越来越看重。

1难治性ITP的治疗原则

治疗原则：①PLT≥30×109/L、无出血的表现且从事的工作（或活动）不增加出血风险的成人ITP患者发生出血的概率较小，可予以观察。因此即使无出血症状，PLT也应该到安全值（30×109/L）以上;②以下情况增加出血风险：患者年龄增长和患病时间延长可增加出血风险、血小板功能缺陷、凝血因子缺陷、未被控制的高血压、外科手术或外伤、感染、服用抗凝药（阿司匹林、非甾体类抗炎药、华法林等），需将PLT升至（40～50）×109/L;③若患者存在出血症状，无论PLT如何，都应积极治疗[3]。PLT对难治性ITP治疗有指导作用，难治性ITP患者需要严密随访血小板情况。

若难治性ITP患者需要有创检查及手术治疗时，具体目标值由临床医生经验总结，PLT的参考值分别为[4]：①口腔科检查PLT>20×109/L;②拔牙或补牙PLT>30×109/L;③小手术PLT>50×109/ L;④大手术PLT>80×109/L;⑤自然分娩PLT>50×109/L;⑥剖腹产PLT>80×109/L。

2难治性ITP的治疗现状

目前难治性ITP的治疗并无统一的治疗方案，一般以多种药物联合治疗。经循证医学验证的一线药物包括肾上腺糖皮质激素、免疫球蛋白（IVIg）。二线促血小板药物：促人血小板生成素（rhTPO）、艾曲波帕（eltrombopag）、罗米司亭（romiplostim），此外还有抗CD20单克隆抗体：利妥昔单抗。以上药物均在多中心做的大量前瞻性研究，有大量的数据支持。部分患者使用以上药物后仍不能得到缓解，因此仍有其他药物处于研发阶段，如新型促血小板药物Avatrombopag（E5501）、抗CD20单克隆抗体（Veltuzumab）、Syk抑制剂、抗CD152抗体（Alemtuzumab）。部分免疫抑制剂也用于难治性ITP包括长春花碱、吗替麦考酚酯、环孢素A、他克莫司、环磷酰胺等。另外幽门螺旋杆菌与ITP的关系也逐渐得到重视。可见难治性ITP的治疗选择多，也可从侧面看出难治性ITP治疗的困难。

3一线治疗药物

3.1糖皮质激素  糖皮质激素是ITP首选推荐的治疗药物。其机制为抑制自身抗体生产生;控制单核-巨吞细胞系统对血小板的破坏;刺激刺激骨髓生成更多血小板。主要是大剂量地塞米松和常规剂量泼尼松，以泼尼松1 mg/（kg·d）治疗4周仍无反应，则泼尼松治疗无效，应迅速减量至停用。口服地塞米松40 mg/d治疗4 d，无效者可在半月后重复。若有效，则以泼尼松小剂量维持（≤15 mg/d）。根据相关文献报道，糖皮质激素治疗ITP的长期有效率大约为70%～80%[5]。长期以小剂量维持和大剂量激素冲击相比，后者在短期可取得较好疗效，联合其他促血小板药物，在难治性ITP中也可运用，特别是在难治性ITP的紧急治疗中的使用。

3.2免疫球蛋白（IVIg）  IVIg对于ITP患者，可在短期内使PLT上升，并能维持数周，虽然不能使难治性ITP患者达到长期缓解，但联合糖皮质激素可在难治性ITP患者出现致命性出血及需要短期内手术治疗等情况下，以1000 mg/kg给药1次（严重者使用2 d），必要时可以重复，使PLT快速上升，达到止血及完成术前准备的目的。

4副脾切除

难治性ITP未能达到长期缓解的患者，部分可能是因为在脾切除手术中未能发现副脾的存在。在正常人中存在副脾的概率约为10%。在血液病患者中，副脾的概率可达到30%[6]。在难治性ITP中残留的功能性脾组织，其可能源于副脾或者脾切除中遗留的脾组织。因此在治疗难治性ITP时，应该首选考虑行腹部影像学检查，排除遗留脾组织，方可再进一步治疗，避免误诊。

5二线治疗药物

5.1促血小板生成药物  骨髓中的造血干细胞逐渐分化为成熟的巨核细胞，成熟的巨核细胞再释放血小板入血，促血小板生成素（rhTPO）是调节血小板生成的重要细胞因子，它涉及巨核细胞生血小板阶段，同时维持细胞存活、调节细胞周期、控制细胞凋亡[7]。目前促血小板药物生成药物已经从第一代促人血小板生成素发展到第二代艾曲波帕、罗米司亭，后两者得到了美国FAD批准，目前已广泛运用于临床。根据最新推荐[3-4，8]，患者在使用糖皮质激素及利妥昔单抗无效或复发，再行脾切除仍无效或复发，才推荐使用促血小板生成素受体激动剂。

罗米司亭是由4个与IgG的Fc区域在体稳定结合的融合蛋白，具有血小板生成素活动，且能与巨核细胞TPO结合，使巨核细胞释放出更多血小板[9]。KUTER等[10]对292例ITP患者进行5年的随访，以PLT≥50×109/L为有反应标准，其有效率达58%。该研究指出罗米司亭用量在5～8 μg/kg可使LPT维持在（50～200）×109/L，有6.5%的患者出现血栓，但与该药无明显关系，少部分患者出现出血症状，很少需要积极治疗，证明该药物在ITP患者中的安全性与可靠性。IMBACH[11]等对63例难治性ITP患者应用罗米司亭，以PLT≥50×109/L为缓解指标，有38%的患者得到缓解。Tarantino MD[12]等对儿童慢性ITP患者使用罗米司亭，获得持续完全反应的患者达52%，安慰剂组10%（P<0.05）。罗米司亭作为二线ITP治疗药物在国内外ITP及难治性ITP临床研究中，均得到了较好的疗效。

艾曲波帕是一种非肽类的TPO受体激动剂，通过酪氨酸激酶信号和转录JAK/STAT信号来刺激巨核细胞产生血小板。国内已经对艾曲波帕進行了多中心、双盲的Ⅲ期的临床试验[13]，初始计量25 mg/d，若2周后PLT<50×109/L则增加25 mg/d，最多可增加至75 mg/d，治疗6周后有57.7%的患者达到PLT≥50×109/L。Kim YK[14]等以艾曲波帕治疗18例难治性ITP患者，有11例（72.3%）患者达到PLT≥50×109/L，其使用的计量为25 mg/d。但艾曲波帕存在较强副作用：肝功能异常、血栓形成、脑血管意外。

对于促人血小板生成类药物无效的难治性ITP患者，Amgen[15]、Jun[16]等指出难治性ITP患者在使用促血小板生成素受体激动剂时部分患者会产生抗体，分别为anti-romiplostim 8%（43/537）、anti-TPO 5%（29/537），导致疗效不佳。所以联合免疫抑制药物（糖皮质激素、免疫抑制剂）可加强促血小板生成素受体激动剂疗效，有待进一步研究。

促人血小板生成类药物较糖皮质激素副作用少，耐受良好，值得广泛推广。但仍需要长期治疗，停药后PLT一般会回落至基线水平。

5.2利妥昔单抗  利妥昔单抗是与抗CD20结合的抗体，其主要作用是特异性清除体内B淋巴细胞，从而抑制自身细胞免疫，减少血小板被破坏。日本学者Miyakawa Y等[17]给予26例难治性ITP患者利妥昔单抗375 mg/（m2·周），以PLT≥50×109/L为标准，6个月后有8例（30.8%）患者达到标准，安慰剂组2%（P<0.05）。其多因素分析指出病程≥5.9年及ITP治疗次数≥3次是利妥昔单抗治疗失败的因子。Hammond WA[18]等将120例脾切除与102例使用妥昔单抗的ITP患者比较，以PLT≥30×109/L为标准，脾切除比妥昔单抗的5年缓解率高（53.57%∶14.96%，P<0.05）。再给予脾切除无效的27例患者利妥昔单抗治疗，2年缓解率69.48%。其中心提出脾切除和利妥昔单抗的顺序与患者缓解率相关，得出首先行脾切除再利妥昔单抗治疗比利妥昔单抗治疗再行脾切除的2年缓解率高（69.48%∶58.43%，P=0.3264），值得更进一步的研究。

利妥昔单抗患者耐受性良好，其主要的不良反应为增加感染的风险，需要特别注意的是乙肝在我国较为普遍，使用利妥昔单抗可能引起活动性乙肝。如果患者免疫力低下，需要小剂量注射丙球蛋白预防感染。

6研发中的难治性ITP药物新药的研发主要有以下途径：①阻断抗原提呈细胞与T细胞的传递;②阻断巨噬细胞Fc受体与血小板抗体Fc段结合;③阻断巨噬内信号传递;④促进巨核细胞释放更多血小板。

6.1阻断抗原提呈细胞与T细胞的传递  B淋巴细胞是最重要的抗原提呈细胞，在T、B细胞反应过程中CD40和CD154发挥着巨大作用。目前已经有两种CD154单克隆抗体（hu5c8、ruplizumab）进入临床Ⅰ期临床试验，使用于46例难治性ITP患者，达到PLT≥50×109/L的患者有24%（11/46）[19]。其主要的不良反应有皮肤潮红、头晕、消化道反应，血栓形成也是该类药物不良反应之一，因此已停止进一步的临床试验，正在进一步改善中。

此外，Ikchan[20]等以荧光标记CD40+、CD154+的T细胞，发现ITP患者该类型的T细胞表达量与健康人群无差异，且PLT≥50×109/L与小于该值的ITP患者的T细胞表达量上无差异，得出该途径不是ITP发病的主要机制，需要从另外的免疫失调途径寻找ITP患者的病因。所以，对于以上两种药物有待进一步的研究。

抗CD20单克隆抗体（Veltuzumab）与利妥昔单抗有着相同的互补决定区。Liebman HA[21]等予以50例难治性ITP患者Veltuzumab治疗12周，46%（23/50）的患者得到緩解，完全缓解30%（15/50）、部分缓解16%（8/50），治疗前有68%（34/50）存在一个或多个部位出血，治疗后下降至29%（12/42）。

6.2阻断巨噬细胞Fc受体与血小板抗体Fc段结合  血小板与抗体结合后，抗体表面的Fc段再与巨噬细胞FcR结合，是血小板被破坏的重要环节。Rozrolimupab是25种D免疫球蛋白，作用类似于D免疫球蛋白，且避免了病毒感染风险。61例Rozmlimupab多中心临床研究表明[22]，使用后62%患者血小板有增高。然而此药物有导致溶血性贫血的不良反应，25%的患者1周内血红蛋白下降25 g/L。SM101可封闭Fc段保护血小板，其作用类似于IVIg，SMl01在36例ITP患者中做了一个Ⅰ期临床研究，疗效显示3例最大剂量组的患者血小板均维持在50×109/L[23]。

6.3阻断巨噬内信号传递  蛋白质络氨酸激酶Syk的激活是巨噬细胞启动的重要环节，一项美国的Ⅱ期临床试验包括了16例难治性ITP患者，使用Syk抑制剂R788，8例患者获得了持续缓解，4例患者短暂缓解，其主要的不良反应为消化道反应、肝酶升高、收缩压升高、乏力、显著的白细胞减少[24]。

6.4促进巨核细胞释放更多血小板  目前正在研究中的促血小板生成的药物中，E5501（Avatrombopag）最有可能取代罗米司亭和艾曲波帕。E5501是非肽类的TPO受体激动剂，与rhTPO的作用不同，两者可以联合使用。而且为不受食物影响的口服制剂。Bussel[25]等对64例慢性ITP患者予以口服E5501，分不同剂量组，以PLT≥50×109/L或者PLT升高≥20×109/L为标准，28 d后总共有53例（83%）得到缓解，20 mg组最佳。6个月的随访中，34例（53%）的患者获得持续缓解，在整个研究中没有患者因为严重的不良反应终止服药。该药在ITP治疗领域有较强的应用前景。

7其他药物

难治性ITP使用目前一、二线药物及治疗仍不能达到PLT≥20×109/L，遵循非重叠药物毒性、调节免疫、减少血小板破坏，可考虑联合使用免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环孢素A类药物、环磷酰胺、长春新碱等。Poudyal BS[26]等收治24例难治性ITP患者，予以硫唑嘌呤2 mg/（kg·d）联合艾曲波帕，90 d后有18例患者达到完全缓解。Choi PY[27]等以地塞米松、利妥昔单抗联合环孢霉素治疗20例ITP患者，6个月、12个月、24个月缓解率分别为60%、92%、76%。Faiz Anwer[28]等报道了1例经糖皮质激素、脾切除、罗米司亭、艾曲波帕、利妥昔单抗、长春新碱、硫唑嘌呤等治疗后仍未缓解，予以环玲酰胺联合艾曲波帕治疗后达到完全缓解。但对环玲酰胺治疗ITP的报道极少，仍需进一步验证。Stirnemann J[29]等对35例难治性ITP患者使用长春新碱，13 d内有86%的患者达到≥30×109/L，中位数为7 d，但仅有28%的患者能在1年内持续缓解。可见长春新碱在ITP紧急治疗中的前景。以上类型的药物因为存在继发感染、继发肿瘤、高血压及肝肾毒性的副作用，在使用上受到较大的限制。

8幽门螺旋杆菌与ITP

1998年由Gasbarrini A[30]等首次报道根治幽门螺旋杆菌（Hp）后ITP患者的缓解率得到提高。但其主要的致病机制仍不明确，目前ITP与Hp关系主要有以下认识[31-34]：①Hp细胞毒素有关的基因A蛋白（CagA）与血小板表面抗原之间存在交叉反应;②Hp产生Lewis抗原导致血小板被破坏;③T淋巴细胞、B淋巴细胞在ITP合并Hp中的作用;④遗传易感性[32];⑤增强吞噬细胞表面Fc受体效能。

我国是Hp感染的高危地區，张励[35]等对我国ITP合并Hp状况进行了探究，发现ITP组231例患者中，感染Hp 123例，感染率为53.4%;健康组100例，感染Hp 29例，其感染率为29%，两组感染率比较，差异存在统计学意义（P<0.05）。在多国报道中可见ITP亚洲患者对根治Hp反应较欧洲佳[36]，在日本一个多中心的研究发现435例ITP患者感染Hp的有301人，207例ITP患者接受Hp治疗，63%的患者根除Hp成功，几乎全部患者均有血小板上升[37]。韩国的一项类似的研究得出相同结论[38]。在亚洲ITP合并Hp感染的概率较高，无论是否为难治性ITP，Hp检测及治疗都应当伴随ITP的各个治疗阶段，助于改善病情。

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