代谢综合征与肿瘤关系的研究进展

靳雪芹 邓正聪

摘   要：随着经济水平的提高及生活方式的改变，我国代谢综合征的发病人数也在以惊人的速度增长，其与癌症的关系也引起广泛重视。MS增加癌症风险的潜在因素包括腹型肥胖、血脂紊乱、2型糖尿病、高血压、炎症、缺氧。研究表明MS及其相关组分在肿瘤的病因、进展及预后中发挥重要作用。本文就代谢综合征与肿瘤的研究进展做一综述。

关键词：代谢综合征;肿瘤;2型糖尿病;高血压

中图分类号：R736                                   文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.05.014

文章編号：1006-1959（2018）05-0035-04

Research Progress on the Relationship between Metabolic Syndrome and Tumor

JIN Xue-qin1，2，DENG Zheng-cong2

（1.Jianghan University，Wuhan 430056S2，Hubei，China;

2.Wuhan Jiufeng Street Community Health Service Center，Wuhan 430075，Hubei，China）

Abstract：With the improvement of economic level and the change of lifestyle，the incidence of metabolic syndrome in China is increasing at an alarming rate，and its relationship with cancer has also attracted wide attention.The potential factors for increasing the risk of cancer in MS include abdominal obesity，dyslipidemia，type 2 diabetes，hypertension，inflammation，and hypoxia.The study shows that MS and its related components play an important role in the etiology，progression and prognosis of tumor.In this paper，the research progress of metabolic syndrome and tumor is reviewed.

Key words：Metabolic syndrome;Tumor;Type 2 diabetes mellitus;Hypertension

随着人们生活水平的不断提高及饮食结构和生活方式的改变，代谢综合征（metabolic syndrome，MS）及其相关疾病的发生率也在不断地上升，大量流行病学调查研究发现MS与恶性肿瘤已经成为威胁全球人类的健康问题，MS与肿瘤之间的关系也成为人们研究关注的焦点之一。MS不仅增加心脑血管疾病的患病风险，它还与乳腺癌、肝癌、结直肠癌、膀胱癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤密切相关，本文就MS与肿瘤的研究进展做一综述。

1 MS概述

MS是近年来国内外共同关注的焦点问题，MS不是一个单独的疾病，其病因学是以肥胖为核心，同时遗传和环境因素、精神因素也是重要原因，发病机理主要包括糖耐量减低、糖尿病、肥胖、脂代谢紊乱及高血压为临床表现的代谢症候群。在 2006 年提出了MS的建议诊断标准，符合以下4个标准中的3个或全部者：①超重或肥胖：体重指数 ≥25.0 kg/m2;②高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L和或餐后2 h血糖≥7.8 mol/L ，和 （或 ）已确诊糖尿病并治疗者;③高血压：收缩压/舒张压≥140/90 mmHg，和或已确诊为高血压并治疗者 ;④血脂紊乱：空腹甘油三脂（TG）≥1.70 mmol/L 和或空腹高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）<0.9 mmoL/L男或<1.0 mmoL/L女 。近年来随着科学技术的不断发展，尤其是大量的流行病学调查和大数据库的建立，对代谢综合征与肿瘤的相关性研究取得了重大进展，目前已发现MS在增加癌症风险的潜在因素包括腹型肥胖、血脂紊乱、2型糖尿病、高血压、炎症、缺氧。男性主要包括肝癌、结直肠癌、膀胱癌;女性则为子宫内膜癌、乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌，在此，我们着重介绍研究较明确的与代谢综合征相关的一些肿瘤。

2 MS与乳腺癌

乳腺癌已成为全世界女性最常见的恶性肿瘤之一[1]。与其他大多数国家一样，乳腺癌也成为了中国女性最常见的癌症;每年中国乳腺癌新发数量和死亡数量分别占全世界的 12.2% 和9.6%[2]。MS可以增加乳腺癌的发病风险，并且随着异常代谢组分数目的增加，患者罹患乳腺癌的风险呈线性上升趋势。不仅如此，MS及其各组分也与乳腺癌细胞的增殖、凋亡、侵袭、转移及药物敏感性等密切相关。相关报道指出MS会增加绝经后的妇女患乳腺癌的风险。乳腺癌相关的血脂异常主要包括总胆固醇升高、甘油三脂升高、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）降低，研究表明，脂质代谢紊乱导致的HDL降低、腹部肥胖会增加绝经后的妇女患乳腺癌的风险[3]。Berrino[4]研究意大利11个肿瘤中心2920个年龄在35～70岁之间的乳腺癌术后患者，平均随访1.7年后发现，20%的病人都存在MS，与乳腺癌患者的死亡率、远处转移、局部复发和对侧新发肿瘤相关，而低高密度脂蛋白和高甘油三脂与乳腺癌患者新发乳腺癌事件关系最为密切。亚裔美国女性中，乳腺癌发病率稳步上升，而这些代谢状况是否在某些亚裔美国人群体中引发乳腺癌的风险尚不清楚，Wu[5]等通过一项基于人口种族的病例对照研究，对2167名确诊为乳腺癌的亚裔美国人与洛杉矶2035名健康女性进行了对照研究。与没有任何代谢紊乱（高血压、高胆固醇、肥胖和糖尿病）的亚裔美国妇女相比，那些有1、2或3个危险因素的妇女患病风险明显增加。这些结果表明，生活方式的西化（饮食，缺乏身体活动）和相应的脂肪摄入增多导致了这些代谢紊乱的增加，而这些情况反过来又与乳腺癌的增加有关。Braakhuis [6]研究发现，通过对确诊乳腺癌患者进行6个月的教育计划来减轻体重和整体健康状况，评估了体重、体重指数（BMI）、腰围、血脂、血糖、饮食坚持、3天饮食日记和生活质量等方面的结果，发现健康的饮食习惯可以改善乳腺癌患者的健康状况。三阴性乳腺癌（TNBCs）是近年来受到大家广泛关注的乳腺癌的一个类型。田垚[7]发现MS中的常见生物组分胰岛素、脂联素和瘦素等在三阴性乳腺癌的发生发展中起到重要作用。MS多存在高胰岛素血症及胰岛素抵抗。胰岛素具有促进有丝分裂及血管生成、抗细胞凋亡作用。因此，MS个体的高胰岛素血症在肿瘤发生发展过程中具有促进作用。另外，胰岛素可以抑制性激素结合球蛋白生成，使其与外周的性激素结合减少。性激素水平增高进一步增加女性乳腺癌发生风险。胰岛素样生长因子-Ⅱ mRNA结合蛋白3（IMP3）是一种癌胚蛋白，可能是TNBCs浸润性癌新的生物标志物。这表明，最近诊断出乳腺癌患者生化变化符合一个激活应激反应和/或代谢综合征患者表现有更高的患这种疾病的风险[8]。

3 MS与消化系统肿瘤

在中国五大发病最高的肿瘤里面，消化道肿瘤占到四个，那么这四个消化道肿瘤里面，实际上胃癌，食管癌，肝癌的发病是趋于平稳。但是结直肠癌的发病率还是有明显的上升趋势。结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率一直在不断升高，目前CRC居于我国癌症死亡率的第五位，已成为严重危害人类健康的疾病;大量研究显示，MS尤其是糖脂代谢异常与CRC发病密切相关[9]，由此也引发了人们对糖脂代谢异常和CRC之间关系的的探讨。其发病相关的危险因素包括肥胖、糖尿病、血脂异常等，研究表明，同时存在两个或更多的MS组分时，患CRC的风险升高近3倍，且男性更明顯;而减少危险组分可以降低CRC的整体风险[10]。2型糖尿病（T2DM）是一种慢性低度炎症性疾病，而持续存在的慢性低度炎症已被认为非常适合癌细胞增殖，一项基于亚洲人群的大样本队列研究发现，2型糖尿病会增加多种癌症的死亡风险[11]。Jia等[12]给予T2DM大鼠致癌物二甲基肼以诱导CRC发生，以正常大鼠为对照组，结果发现实验组CRC诱导实验进展明显快于对照组，认为T2DM是CRC发生的高危因素。冯燕[13]在分析代谢综合征合并结直肠癌患者大网膜脂肪组织中胰岛素样生长因子-I（insulin-like growth factor-I，IGF-I）、细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulatedkinase，ERK）、葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter4，GLUT4）和胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）mRNA表达水平及其与结直肠癌发生的关系时发现： 在正常对照组大网膜脂肪组织中IGF-I和ERK表达很少，在代谢综合征中表达明显增强，其中结直肠癌中则高表达，IGF-I和ERK在代谢综合征合并结直肠癌患者中高表达且两者表达呈显著正相关，提示IGF-I和ERK联合与代谢综合征患者并发结直肠癌有关，Chang[14]通过调查研究发现MS和吸烟可作为年龄在45岁左右男性结直肠肿瘤的筛查指标，并使之在早期诊断中获益。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）在全球恶性肿瘤中位列第5，其发生率逐年升高，研究发现它的主要发病原因是HBV和HCV的广泛传播，其死亡率位于第三位。引起肝癌的危险因素很多，我国主要是由乙型肝炎病毒感染引起，其中有近30%的乙型肝炎患者发展为肝硬化从而导致肝癌。非酒精性脂肪肝（NAFLD） 以往被人们认为是一种可逆性疾病，但随着研究的不断深入NAFLD的疾病谱已从单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝硬化演变成了原发性肝癌，约 80%的肝癌患者伴有肝硬化，通过对肝癌的危险因素进行大量的流行病学研究，人们发现MS与肝癌具有密切相关性，甚至成为独立的危险因素从而影响肝癌的发生、发展。研究发现体重指数升高显著增加罹患癌症的风险。肥胖与癌症的发病率、死亡率有相关性研究，这项研究结果证明了种癌症与BMI相关。与正常人群相比高血脂患者甘油三脂和总胆固醇水平显著升高，大量的脂肪在肝脏中蓄积最终发展为肝硬化进而演变为肝癌。与肥胖相关的流行病学研究也证实了糖尿病增加了肝癌的发病率。在肝癌患者中，糖尿病发病率较高，研究发现肝癌合并糖尿病患病，此研究进一步证实了糖尿病增加了患者罹患肝癌的证据[15]。Wang[16]等人通过调查台湾南部5929人发现，当患有病毒性肝炎合并2型糖尿病后大大增加了患者罹患肝癌的风险，研究指出合并2型糖尿病是患有病毒性肝炎患者发展为肝癌的独立预测因子。研究发现胰腺癌（pancreatic adenocarcinoma PDAC）患者中合并糖尿病的比例达到70%～80%，而造成的这一结果的原因很大程度上归因于胰岛素抵抗，他们均已为外周血中胰岛素代偿性升高为表现，当肿瘤组织切除后，随之胰岛素抵抗的程度也明显降低。严爱婷[17]等通过研究胰腺癌继发糖尿病患者病例后同样验证了这一临床现象。Dugnani[18]等通过多变量分析比较胰腺癌患者是否合并胰岛素抵抗与疾病的关系，发现合并胰岛素抵抗的胰腺癌患者疾病总生存期明显低于对照组，由此证明了，胰岛素抵抗是独立与总体存活率有关。结论胰岛素抵抗加速了PDAC的进展，是预测胰腺癌患者不良预后的独立危险因子。

4 MS与泌尿系肿瘤

近年来对于MS在泌尿系肿瘤中的研究日益增多，邢庆菲[19]等人研究发现膀胱癌合并MS患者的病理分级、分期较高，糖尿病和肥胖均可增加膀胱癌的病理分级和分期。MS与泌尿系疾病的发生、发展密切相关，其中绝大多数研究证实MS和前列腺癌的发病、预后相关。Ozbek等[20]通过对土耳其535例膀胱癌术后患者的病理结果分析研究发现无论是男性还是女性患者，合并MS的患者与膀胱癌的TNM分期密切相关，合并糖尿病组中的膀胱癌患者具有较高的病理分期、分级。Sha[21]等人通过对中国天津323例膀胱癌患者的回归分析得出了同样的结果，合并MS的膀胱癌患者其肿瘤的T分期及病理组织分级均较高。肾癌是起源于肾实质泌尿小管上皮的恶性肿瘤，吕建敏等[22]在评估肾癌合并MS的研究中，发现合并MS的肾癌患者中其肿瘤的恶性程度较高，再次验证了MS在泌尿系恶性肿瘤的发生、发展进程中起到来关键作用，为临床医生判断患者预后及选择治疗方案提供参考依据。

5结论

随着工业的发展和人们生活方式的改变，在我国MS及相关肿瘤发病率不断上升，这二者关系日益受到重视。MS是世界范围内重要的公众健康问题，并且越来越普遍。MS是一种糖耐量降低/糖尿病、肥胖、高甘油三脂水平、低HDL水平，和高血压等多因子集合的状态。所有这些原因都可能影响肿瘤的致癌作用，MS可以影响多种肿瘤的发生、复发和转移，并导致癌症不良预后。这可能与胰岛素和IGF-1及其受体升高、脂肪因子及炎症介质的产生作用等相关。然而，这一关系及其相关机制还需要进一步的研究来证实。认识MS与肿瘤内在关系可以为制定预防和治疗癌症的提供新策略，因此更有利于肿瘤的早发现、早诊断和早治疗。因此，深入开展我国肿瘤人群与MS的发病机制的研究，尤其是对肿瘤患者大样本、多中心、长期自然病程的前瞻性研究，对发现我国人口肿瘤的发病特征、探索新的预测因子和发病机制提供更多的途径。

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