人类免疫缺陷病毒感染者高效抗逆转录病毒治疗后生化计量指标的变迁

2018-04-19梁林慧余飞黄承乐农世泽班副植陆义明

当代医学 2018年11期

梁林慧，余飞，黄承乐，农世泽，班副植，陆义明

（百色市人民医院检验科，广西　百色　533000）

高效抗逆转录病毒治疗（highly active antiretrovirus therapy，HAART）的发明，使得艾滋病（acauired immunodeficiency syndrome，AIDS）在临床上变成了可控疾病，它降低了死亡率，减少了各种并发症给感染了免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）患者带来的痛苦。至2014年，我国HAART使用覆盖率达到了60%[1]。随着HAART治疗时间的延长，HAART药物的药物和艾滋病病毒的毒性对机体的影响随着治疗时间的延长，患者则可出现一系列的，如高脂血症、胰岛素抵抗、脂肪性肝病等代谢综合征，这些代谢异常彼此相互联系，使得AIDS心血管疾病的患病率升高，这些心血管疾病如心肌梗死成为硬终点事件[2]，成为HAART患者的最终死亡原因。

本地区地处桂西南，人口大多为少数民族，人口素质与全国相比较低。本地区在广西的艾滋病疫情报告数超过了5 000例，位居全区前列[3]。随着当地政府政策的改变，逐步完善县、乡、村三级艾滋病防控体系，也使得越来越多的艾滋病患者接受HAART治疗，从而提高了艾滋病患者的生存率，降低了病死率。但在治疗的过程中，也存在着不良影响。为了解本地区HAART治疗过程中，对2013年10月～2016年10月来本院进行HAART治疗的艾滋病患者在肝功能、肾功能、血脂代谢、胰腺功能、血糖、乳酸等生化计量指标方面的变迁进行了研究，现报道如下。

1　资料与方法

1.1临床资料HAART治疗组人员由2013年10月～2016年10月在本院门诊进行HAART治疗的AIDS患者300例组成。纳入标准：性别不限，年龄不限，HIV-1为通过蛋白印迹法确认试验阳性，30天内CD4+T淋巴细胞计数＜350/μl的初治患者。自愿签署患者知情同意书，并保证接受随访和按时进行各种项目的监测。排除标准：患有高血压、心脏病、糖尿病等代谢性疾病；妊娠期、哺乳期的妇女；严重精神和神经疾病患者；依从性差、无法保证随访和定期检查者。

1.2方法符合以上条件患者，在未行HARRT治疗前、治疗后3年内均定期进行肝功能、肾功能、血脂、血糖、乳酸、血清淀粉酶的检测。以上各项目在日立7600-020E型全自动生化分析仪检测，每天行两个浓度的质控品进行监控仪器和试剂的使用状态。并参加英国RAANOX、国家卫计委临检中心、广西临检中心室间质评活动，均获合格证书，保证了检测结果的准确性。

1.3判断标准根据《中国成人血脂异常防治指南》血脂水平分层标准进行分层，其余项目以国家卫计委行业标准中范围来确定异常结果。

1.4统计学方法采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析检验，计量资料采用“表示，予以t检验；计数资料采用率（%）表示，予以χ2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2　结果

2.1HAART治疗组患者未治疗前与治疗后肝功能和肾功能比较采用t检验统计分析，其中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、尿素（Urea）、肌酐（Cr）检测结果，2013年、2014年与治疗前比较差异无统计学意义。但2015年与未治疗前比较显著增高（P＜0.05）。γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆汁酸（TBA）、总胆红素（BIL-D）3个项目的检测结果，2013年、2014年、2015年与未治疗前比较，显著增高。至2015年，肝功能的生化计量指标与治疗前比较，以总胆汁酸（TBA）增高尤为显著，增高10倍。其次为总胆红素（BIL-D），增高4倍，而γ-谷氨酰转肽酶（GGT）则增高2倍，见表1。

表1　HAART治疗组患者未治疗前与治疗后肝功能和肾功能比较Table 1 Comparison of liver function and renal function before and after treatment in patients treated with HAART

2.2HAART治疗组患者血脂、淀粉酶、乳酸、血糖未治疗前与治疗后比较采用t检验统计分析。胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、淀粉酶（AMS）、乳酸（LAC），2013年、2014年、2015年与未治疗前比较均显著增高（P＜0.05）；而高密度脂蛋白（HDL-C）2013年、2014年、2015年与未治疗前相比较显著降低（P＜0.05）；血糖（GLU）2013年与未治疗前相比较差异无统计学意义，2014年、2015年与未治疗前比较，显著增高（P＜0.05）。至2015年，血脂的生化计量指标里与治疗前相比较，以甘油三酯（TG）增高为主，增高5倍，其次为低密度脂蛋白（LDL-C）和胆固醇（TC），增高2倍。而高密度脂蛋白（HDL-C）则下降2倍。其他的代谢检测项目中，乳酸（LAC）增高4倍，淀粉酶和血糖则分别增加2倍和1倍，见表2。

表2　HAART治疗组患者血脂、淀粉酶、乳酸、血糖未治疗前与治疗后比较Table 2 Comparison of lood lipid,amylase,lactic acid,blood glucose before and after treatment in patients treated with HAART

2.3HAART治疗组与未治疗组血脂异常组合构成比比较采用χ2检验统计分析，根据2016版《中国成人血指异常防治指南》的分层标准进行分类，高TC为TC≥6.2 mmol/L，高TG为TG≥2.26 mmol/L，高LDL-C为LDL-C≥4.14 mmol/L，低HDL-C为HDL-C＜1.04 mmol/L。HAART治疗组与未治疗组比较，在五种类型的异常血脂组合中，发生的人数均显著高于未治疗组（P＜0.05）。而高GLU为GLU≥6.1 mmol/L，高NEFA为NEFA≥0.77 mmol/L，HAART治疗组与未治疗组比较，发生的人数也显著高于未治疗组。HAART治疗组中，血脂增高的类型以高TC+高TG+低HDL-L为主，达到31.00%。其次为高TC+高TG，为24.33%。而高NFCA+高GLU达到19.33%，见表3。

表3　HAART治疗组与未治疗组血脂异常组合构成比比较Table 3 Comparison of constituent ratio of dyslipidemia combination between untreated group and HAART group

3　讨论

自国家对艾滋病患者执行四免一关怀的政策以来，HAART治疗得到了极大的普及，救治了无数的艾滋病患者。在以往的文献报道中，HAART治疗过程中的病毒与药物对机体的毒性影响，大多对肝功能、血脂代谢、血糖代谢未能进行长期的监测研究，并认为机体在以上方面未受影响[4]。长期以来，对HAART治疗患者在生化计量监测指标中，也仅仅停留在简单的几个生化指标上，比如肝功能仅监测两个转氨酶，血脂仅为胆固醇和甘油三酯等[5]，未对总胆汁酸、低密度脂蛋白和血糖进行监测。但从本次研究中可以看出，随着治疗时间的延长，在药物及艾滋病病毒两者毒性共同作用下，对机体的在各方面的代谢机制中，仍存在较大的影响。HAART的治疗会引起机体产生代谢综合征，对艾滋病的HAART治疗效果也产生了一定的不良影响。

本研究结果显示，随着治疗时间的延长，HAART治疗过程中，对艾滋病患者机体代谢方面影响最为突出的是对脂类代谢的影响，其次为胆汁淤积，最后则以乳酸代谢异常、血糖代谢异常以及脂肪肝为常见。HAART治疗的患者，由于在选择HARRT治疗时，艾滋病病毒（HIV）在机体内已较长时间的存在，大多在出现相应的并发症时来就诊才发现感染艾滋病病毒。因此，在未服药之前，艾滋病病毒已对机体造成了损害，感染性胆管炎也是其引起的一种损害之一[6]。国内有研究表明，胆管消失综合征（VBDS）会在艾滋病患者接受HAART治疗后出现，同时，HAART中的治疗药物奈韦拉平也是引起VBDS最多见的药物之一[7]。在HAART治疗中，仅是对艾滋病病毒的复制进行了抑制，而对肠道微生态系统并无改善和修复[8]。肠道细菌中的移位细菌DNA片断及代谢产物含量仍持续增高。因此，在艾滋病HAART治疗过程中，肠道微生态系统中存在益生菌数量减少，有害细菌过度生长、肠道菌群移位现象等情况。HAART治疗过程中，艾滋病患者的肠道免疫系统高度活化，肠道CD4+细胞减少，肠道菌群调节系统紊乱，肠道正常代谢功能受损，肠黏膜通透性增加[9]。

机体的TBA、TG的代谢均需经过“肠肝循环”才能完成合成代谢过程[10]。TBA在肠道生成次级胆汁酸，肠道菌群失调后导致游离胆汁酸增多；而VBDS最主要的临床表现就是胆汁淤积[7]，胆汁淤积诊断的主要生化检测指标为TBA，本次研究中也表现了HAART治疗过程中，TBA的数值均高于正常数值，治疗3年后，可高于正常值4倍。提示机体存在较严重的胆汁淤积。由于使得机体在肠道中乳化食物中TG增强，产生了过多的甘油一酯、脂肪酸等，而肠黏膜通透性增加后，吸收入肝脏的甘油一酯和脂肪酸也会增多，导致机体TG的合成增多。而LDL-L主要存在于TG中，相应的也增多。而TC的合成是动态的，一方面由肝内合成，另一方面由肠道吸收，肠黏膜通透性增加后，TC的吸收也相应增多，造成机体内的TC增多。本次研究也表明了在脂类代谢中，与治疗前相比较，TC、TG、LDL-C均出现了较大幅度的升高，而HDL-C则出现了下降。与未治疗组相比较，在脂类代谢异常中，以高TC、高TG、低HDL为主要异常方式，本次研究中，也表明HAART治疗者的血脂代谢异常发生率高于未治疗者，这与国内的报道相一致[11]。而在治疗3年后，由于游离脂肪酸增高，也导致出现了胰岛素抵抗，血糖代谢相应的产生了异常增高。从总体来看，在HAART治疗过程中，出现了血脂代谢、血糖代谢异常情况。有研究表明[12]，在HAART治疗过程中，药物的毒性影响也可使机体出现动脉硬化、血管内皮紊乱、血栓形成、心肌病等心血管疾病。因此，HAART治疗过程中，机体出现的代谢异常和药物的毒性共同影响下，使得较多的HAART治疗者的心血管系统受到影响，出现了冠状动脉综合征（ACS）、心肌梗死、脑梗死的机率高于和未进行HAART治疗和HIV阴性者。

γ-谷氨酰转肽酶（Gamma glutamyl transpeptidase，GGT）是一种膜结合酶，在细胞膜处含量最高。在肝脏中分布在肝细胞的微粒体、细胆管、毛细血管等处。血清中的GGT主要来源于肝脏[10]。由于HAART治疗中，TBA增多后，出现了胆汁淤积，从而使得胆管压力增大，也使得主要在肝细胞的以及毛细胆管内侧、胆管细胞微绒毛内膜上的GGT脱落，从而使GGT增高早于其他酶类[13]，本次的研究也证明这点。而GGT是提示出现肝内胆道梗阻的一个重要指标，GGT的增高，也表明了HAART治疗患者体内出现了肝内胆道梗阻。

本研究结果表明，在HAART治疗过程中，应注意药物和病毒的毒性对机体的代谢方面的影响较大，尤其是在血脂代谢、胆汁代谢、乳酸代谢、糖代谢等方面。现阶段，对HAART治疗过程中出现的代谢综合征仅监测常规的几个生化计量指标，缺少了如TBA、GGT、胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等项目，不能全面的反映在HAART治疗过程中机体出现的代谢综合征的具体情况，因此，有必要在HAART治疗的过程中，加强监测机体在代谢综合征方面的生化计量指标，密切关注一些重要生化计量指标的变化，及时发现机体出现的不良影响，及时调整治疗药物，更好的为患者服务，提高患者的生存率。

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