黏蛋白在肺腺癌中的表达与鉴别诊断意义

杨 磊，王秋苹，王 也，杨 强，王 蓓，笪冀平

（中日友好医院 病理科，北京 100029）

黏蛋白（mucins，MUC）是一种广泛分布于机体各粘膜表面的高分子糖蛋白[1]，它的合成与分泌是腺上皮组织的特征之一。本文采用回顾性研究的方法，总结在发病于肺部的恶性肿瘤中，MUC-1、MUC-2和MUC-5AC的蛋白表达特点。并通过统计学分析，来初步评价MUC家族成员的免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）染色在此类疾病中的病理诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

中日友好医院病理科2015年3月～2017年8月共送检肺癌标本1719例，其中黏液腺癌41例，约占2.39%。为了便于统计分析，本研究选取这些病例中同时进行了 MUC-1、MUC-2、MUC-5AC抗体染色的病例72例。其中包括手术标本49例，活检标本23例。病理诊断和免疫组化阅片皆由两名病理医师完成。72例中男48例、女24例；年龄27～81岁，平均60.1岁，中位年龄61岁。原发于肺的肿瘤59例、消化道转移性癌13例。肺癌病理组织分型中，非黏液性腺癌29例、黏液性腺癌22例、神经内分泌癌3例、鳞癌、肉瘤样癌、癌肉瘤、大细胞癌、小细胞癌各1例。手术标本中，有吸烟史（包括既往吸烟史）19例（38.8%），有淋巴结转移13例（26.5%）。

1.2 MUC-1、MUC-2、MUC-5AC 的 IHC 染色及判读标准

采用 EnVision 两步法，抗体（MUC-1、MUC-2、MUC-5AC）和二抗由中杉金桥生物技术有限公司提供，DAB显色试剂盒由DAKO公司提供。MUC-1蛋白的阳性信号定位于细胞膜和细胞浆，其它2种抗体均表达于细胞浆。阳性信号呈棕黄色至棕褐色。

1.3 统计学方法

应用SAS 9.1软件进行统计学分析。相关性分析采用χ2检验或Fisher精确检验。3种抗体的表达与临床病理参数的进一步分析采用多重Logistic回归分析。

2 结果

2.1 免疫组化染色结果

表1 MUC-1、MUC-2、MUC-5AC在肺腺癌细胞中的表达（n=72）

表2 手术标本MUC-1、MUC-2、MUC-5AC表达与临床参数的关系（n=49）

MUC MUC-1、MUC-2、MUC-5AC 均表达于细胞浆中（图1～3见封三），但表达特点各不相同（见表1）。MUC-1在非黏液性腺癌中的表达明显高于黏液性腺癌。而MUC-2的表达则集中在消化道转移性癌中。MUC-5AC在黏液性腺癌中表达率最高，在消化道转移癌中也有部分表达，但表达率较低。

2.2 MUC-1、MUC-2、MUC-5AC 与临床病理参数的相关性

根据手术标本的临床资料单独对49例手术标本进行分析，表2示，MUC MUC-2、MUC-5AC与患者的肿瘤来源存在相关性（P＜0.01，P＜0.05）。MUC-1、MUC-2、MUC-5AC 表达与年龄、性别、吸烟史、有无淋巴结转移的相关性不具有统计学意义（均P＞0.05）。多重Logistic回归分析也显示这些蛋白的表达与临床病理参数不存在关联。因为肿瘤的来源不同，不具有可比性，因此在分析时没有考虑肿瘤的临床分期。

3 讨论

在正常机体内，MUC是构成黏液的主要成分，存在于多种上皮组织（如呼吸道、胃肠道等）中，对细胞起着保护和润滑的作用。病理条件下，某些MUC会发生异常表达。研究证明，MUC家族与疾病的诊断及患者的预后存在一定的相关性，可以作为一种生物标志物。MUC家族约有13名成员，表达部位和特点各不相同[2～7]，其中一些成员的异常表达与患者的预后存在相关性[8～10]。MUC家族中，MUC-1在许多良性浆液性肿瘤中表达，在恶性肿瘤中，通常表达于腺癌或浆液性和黏液性肿瘤交界处[8]。MUC-2为主要的肠道MUC，在正常肠上皮和结肠癌、胃癌等肿瘤中广泛分布。MUC-1与MUC-2同时表达与卵巢黏液性肿瘤的恶性程度相关。MUC-5AC的表达及异常常见于消化道肿瘤或非小细胞肺癌[10]。

3.1 MUC在肺癌组织学分型中的意义

肺腺癌是非小细胞肺癌中常见的类型[11]。黏液性腺癌是肺腺癌中的一员，其本质是一种肺原发性黏液上皮源性肿瘤，以富含细胞内黏液为特征。常常为伏壁型生长，亦可见其它生长方式，肿瘤细胞形态为杯状细胞及柱状上皮。肺黏液性腺癌往往表达MUC-1及MUC-5AC；而与胶样腺癌不同，MUC-2表达常为阴性[12]。MUC-5AC和（或）MUC-5B 阳性的黏液性腺癌预后较差[9，10，13]。 一种获得越来越多病理医师认同的肺腺癌分类方法，将肺腺癌分类为末端呼吸单位 （terminal respiratory unit，TRU）和非末端呼吸单位型（non-terminal respiratory unit，non-TRU）肺腺癌。而后者不一定表达TTF-1[14]，此时可以通过MUC-1和MUC-5AC进行肺腺癌的辅助诊断。

3.2 MUC在确定肺部恶性肿瘤来源方面的意义

不同组织来源的黏液性腺癌虽然有一些共同的免疫组化表达特点，如CDX2高表达及KRAS基因突变[12]等，但仍可以通过形态学和其它免疫组化指标将其区分开来。如：肺来源的肿瘤表达甲状腺核转录因子1（thyroid nuclear transcription factor 1，TTF-1）、和 Napsin A，而女性生殖系统来源的肿瘤可能表达PAX8等。胃肠道来源的转移性黏液腺癌中，MUC-1、MUC-2、MUC-5AC 均呈阳性表达，但胰腺导管腺癌不表达MUC-2。此外，在诊断与鉴别诊断的过程中，对患者病史的查询及与临床影像学资料的对比仍是非常重要的环节，不可忽略[15]。

图1 非黏液性肺腺癌表达MUC-1（EnVision法×100）。

图3 肺黏液性腺癌表达MUC-5AC（EnVision法×100）。

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