经颈静脉肝内门体静脉分流术治疗肝硬化门静脉高压症脾切除断流术后症状复发临床效果

陈斯良，　胡　朋，　林志鹏，　赵剑波

门静脉高压症主要由各种原因所致肝硬化引起，常见症状有胃底食管静脉曲张、腹水、脾功能亢进等，以食管胃底曲张静脉破裂上消化道出血最为凶险。脾切除加贲门周围血管离断术是治疗肝硬化门静脉高压症较广泛术式之一［1］，尤其针对食管胃底曲张静脉破裂出血伴脾功能亢进患者。但仍有部分患者术后出现反复上消化道出血。经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）作为一种微创手段逐渐应用于门静脉高压及其并发症治疗［2-3］，因此也应用于部分肝硬化门静脉高压症经脾切除断流术后症状复发患者。本研究对TIPS治疗肝硬化门静脉高压症脾切除断流术后症状复发患者进行远期随访，分析探讨TIPS治疗临床效果。

1　材料与方法

1.1　临床资料

回顾性分析2010年1月至2015年12月在南方医科大学南方医院接受TIPS术治疗的192例患者临床资料。其中男147例，女45例；年龄18～79岁，平均（51.7±13.8）岁；术前主要症状为食管胃底静脉曲张破裂出血（168例）及顽固性腹水（24例）；术前肝功能Child-Pugh评分为5～12分，平均（7.13±1.52）分，A 级 81例，B 级 93例，C 级 18例；既往行脾切除断流术48例（A组）；既往未行脾切除断流术144例（B组）。患者纳入标准：①A组肝硬化门静脉高压症脾切除断流术后症状复发，如食管胃底静脉曲张破裂出血和/或顽固性腹水；②年龄≥18周岁；③无心、肺、肾功能重度不全；④无肝癌和其它恶性肿瘤性疾病；⑤无严重门静脉血栓（门静脉阻塞＞50%）和海绵样变；⑥术前无明显肝性脑病（HE）等。

1.2　术前准备

术前完善相关实验室检查（血常规、肝功能、肾功能、心功能及凝血功能等），影像学检查明确肝硬化门静脉高压诊断。对曲张静脉破裂出血患者，均给予质子泵抑制剂、生长抑素等药物抑酸、止血治疗，门冬氨酸鸟氨酸预防HE，积极补液、输血以纠正或预防休克。对顽固性腹水患者，补充人血白蛋白，使用利尿药，若腹水量较多则腹腔穿刺引流。向患者及家属交代病情和手术相关事宜，并签署知情同意书。

1.3　手术过程

手术参照《经颈静脉肝内门体静脉分流术临床技术指南》［4］。主要步骤如下：消毒右颈部并穿刺右颈内静脉，引入导管测右心房压力；将RUPS-100 TIPS穿刺系统（美国Cook公司）引入肝静脉，透视导引下穿刺门静脉，成功后作直接门静脉造影并测压；采用球囊导管（美国Cook公司）扩张肝实质穿刺道，透视下准确释放Fluency Plus覆膜支架和/或E-luminexx裸支架（美国Bard公司），球囊扩张支架分流道；再次造影并复测右心房及门静脉主干压力，若造影显示有明显曲张静脉，经导管予以弹簧钢圈（美国Cook公司）栓塞处理，对门静脉血栓则经导管抽栓，术后保留门静脉导管予尿激酶溶栓，并可直接复查门静脉造影明确疗效。

1.4　术后处理及随访

术后3、7 d常规作实验室检查。A组患者重点防止支架分流道内血栓形成，术后1周内应用低分子肝素，后续坚持服用华法林6～9个月，将国际标准化比值（INR）控制在1.5～2.5，对凝血功能较差患者可改为口服阿司匹林；B组患者术后不常规应用抗凝药物，对术前血小板＞80×109/L患者行抗血小板治疗（氯吡格雷75 mg/d，疗程为6个月）。所有患者术后服用乳果糖（15 mL，2～3次/d）、控制蛋白质摄入量以预防HE，同时进行对症保护肝功能治疗。

术后第1、3、6、12个月随访，常规作实验室检查及彩色超声检查，了解患者门静脉高压症状、肝肾功能及分流道通畅情况等；此后每年随访1次，获取中远期疗效情况；失访患者以末次复查时间为随访终点。对出现支架分流道失功能患者进行介入修正，包括球囊扩张、局部溶栓、支架植入及平行TIPS；对出现HE患者予限制蛋白质摄入量、酸化液灌肠及补充支链氨基酸等处理。分流道失功能定义：①门静脉高压症状复发；②彩色超声提示支架内血流速度＜50 cm/s或无血流信号；③胃镜提示食管胃底静脉曲张程度加重；④门静脉造影提示支架内径较术前狭窄＞50%和/或门静脉压力梯度＞12 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。HE 诊断依据第11届世界胃肠病大会最终报道之定义［5］。本研究中HE患者均有临床症状（West-Haven分级标准≥1级）。

1.5　统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料用配对及独立样本t检验，以均数±标准差（±s）表示；计数资料用χ2检验，以率和百分比表示；用Cox回归模型分析影响TIPS术后疗效及预后的相关因素，用Log-rank检验及Kaplan-Meier生存曲线分析TIPS术前脾切除断流术对TIPS术后分流道通畅率、HE发生率及生存率的影响。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　TIPS术后患者情况

肝硬化门静脉高压症脾切除断流术后症状复发患者基线资料见表1。TIPS术后192例均成功建立肝内门体分流道，平均门静脉压力由术前为（28.0±4.1） mmHg改善为术后（14.8±3.6） mmHg，差异有统计学意义（t＝18.24，P＜0.01）。 3 例患者术后1周内死亡，其中1例（B组）为急性肝衰竭，2例（A组1例，B组1例）为上消化道再出血；3例患者（A组1例，B组2例）上消化道再出血经内科治疗（口服抑制胃酸和止血药物）后停止；6例患者（A组2例，B组4例）术后1周内出现重度HE（Ⅲ～Ⅳ级），予限制蛋白质摄入、服用乳果糖、清洁灌肠等处理后症状减轻或消失；2例患者（B组）术后腹水无减少，补充白蛋白及用利尿剂后腹水明显减少。

表1　两组患者基线资料比较

2.2　术后血小板、肝功能变化

患者TIPS术前、术后1～2周、1～3个月、6～12个月、2～3年血小板计数及Child-Pugh评分显示，术前与术后远期（2～3年）血小板计数差异无统计学意义（P＞0.05），A组与B组间差异有统计学意义（P＜0.01）；术前与术后近期Child-Pugh评分差异有统计学意义（P＜0.05），术后评分较高；术前与术后远期（2～3年）肝功能评分差异无统计学意义（P＞0.05），A组与B组间差异有统计学意义（t＝1.922，P＝0.035），A 组均优于 B 组（表 2）。

2.3　术后支架分流道通畅情况

TIPS术后随访期间患者累积支架分流道狭窄率为 23.4%（45/192），其中 A 组为 27.1%（13/48），B组为22.2%（32/144）（表2）。寿命表法分析显示，术后1～5年分流道累积通畅率分别为93%、78%、63%、50%、44%。Kaplan-Meier曲线分析显示，术后A组与B组间累积分流道通畅率差异无统计学意义（χ2＝0.985，P＝0.317）（图 1）。 45 例支架分流道狭窄发生于术后 4～62个月，平均（24.3±13.5）个月，原因为支架打褶成角、血栓形成、假性内膜增生；临床表现为门静脉高压症状复发（呕血25例，黑便11例，腹水3例），彩色超声提示支架内无血流信号（6例）；予以TIPS术原位复通27例，平行TIPS术4例，内科治疗4例，症状缓解或消除；10例抢救无效死亡。27例复通患者中1例出现再次狭窄，次级分流道通畅率为96.3%。

2.4　术后HE发生情况

TIPS术后随访期间患者累积HE发生率为32.3%（62/192），其中 A 组为 25.0%（12/48），B 组为 34.7%（50/144）（表 2）；轻度 HE（Ⅰ、Ⅱ期）53 例，重度（Ⅲ、Ⅳ期）9例。寿命表法分析显示术后1～5年累积HE发生率分别为 21%、30%、36%、43%、52%，Kaplan-Meier分析显示A组术后累积HE发生率显著低于B 组（χ2＝2.898，P＝0.041）（图 2）。 轻度 HE 经内科治疗后均明显缓解，但症状仍反复出现，需不定期内科处理；重度HE经内科处理后部分患者症状缓解，有2例治疗无效死亡。

表2　TIPS术后相关统计分析结果

图1　TIPS术后分流道通畅率

2.5　术后患者生存状况

TIPS术后随访期间累积门静脉高压及手术相关病死率为21.4%（41/192），其中A组为18.8%（9/48），B 组为 22.2%（32/144）（表 2）；29 例（A 组 4 例，B组25例）死于终末期肝病伴多脏器衰竭，10例（A组5例，B组5例）死于上消化道再出血，2例（B组）死于重度HE；未纳入病死率中3例死于心脑血管疾病。寿命表法分析显示TIPS术后1～5年累积生存率分别为 87%、81%、78%、78%、74%。Kaplan-Meier分析显示术后A组与B组间总体生存率差异无统计学意义（χ2＝0.245，P＝0.621）（图 3）。

图2　TIPS术后HE发生率

图3　TIPS术后总体生存率

2.6　影响术后疗效及预后的因素

可能影响TIPS术后患者疗效和预后的因素见表3。Cox回归模型分析显示，门静脉分流道位置及肝内支架分流道长度是与TIPS术后分流道通畅情况显著相关因素，术前Child-Pugh评分、HE史及脾切除是术后HE独立影响因素，术前Child-Pugh评分及血清总胆红素是与术后生存率显著相关因素（表 4）。

表3　可能影响TIPS术后患者疗效和预后的因素

表4　Cox回归模型分析结果

3　讨论

TIPS术可有效控制门静脉高压及其并发症，随着自膨胀聚四氟乙烯（ePTFE）覆膜支架应用，术后分流道通畅率提高。脾切除断流术通过减少门静脉血流降低门静脉压力，但随着肝硬化进展，门静脉压力升高，相关症状易复发，加上脾切除术后血小板数量增加及门静脉血流缓慢，易形成门静脉系统血栓［6］，从而增加门静脉高压症状复发风险，尤其是上消化道大出血。TIPS术治疗脾切除断流术后门静脉高压症状复发，可降低患者尤其是门静脉血栓形成患者门静脉压力，理论上可取得较好疗效。本研究显示TIPS术后30 d内，A组2例再次出现曲张静脉破裂出血，其中1例经内科治疗后出血停止，1例抢救无效死亡（术前门静脉主干已有部分血栓形成，出血原因考虑为支架内血栓阻塞所致）；顽固性腹水患者症状获不同程度缓解。远期随访中A组患者门静脉高压症状在分流道支架通畅情况下基本无复发。因此，TIPS术对肝硬化门静脉高压症脾切除断流术后症状复发患者，尤其是曲张静脉破裂出血患者疗效良好［7］。

TIPS术可有效降低门静脉压力，但术后门静脉血分流及术中机械性损伤可使患者肝功能受损，甚至诱发肝衰竭。与内科治疗相比，TIPS术后再出血率显著下降，但远期生存率并未得到改善［8］。本研究随访分析显示TIPS术后短期内肝功能受损，但随着时间延长肝功能逐渐改善，相关指标与术前无明显差异，但远期肝功能变化仍需更多随访数据。本研究A组TIPS术前已脾切除断流术患者术后远期肝功能优于未予脾切除断流术患者，分析原因：①Luca等［9］研究分析216例MELD评分＜12分、接受TIPS术治疗患者，发现血小板计数为术后早期发生肝衰竭的独立影响因素之一。Bureau等［10］研究发现血小板计数为顽固性腹水患者生存率的独立影响因素。因此，血小板计数与TIPS术后肝功能及生存率相关，血小板计数较高对肝功能有利。本研究A组TIPS术前、术后血小板计数均高于B组。②有研究表明脾脏可合成转化生长因子（TGF）-β1及血小板源性生长因子（PDGF）［11］，两者能活化肝星状细胞增殖，刺激胶原纤维生成，促进肝纤维化［12］。脾切除术后TGF-β1、PDGF合成减少，可能减轻肝纤维化。但门静脉高压患者TIPS治疗时能否考虑通过同期部分脾栓塞改善术后肝功能，尚需前瞻性对照研究证实。

本研究显示TIPS术前脾切除与否，对术后分流道通畅率无明显影响。脾切除断流术不能从根本上解除门静脉高压，且由于术后血小板减少及门静脉血流缓慢，部分患者门静脉易形成血栓或伴海绵样变。TIPS术增加门静脉血流速度，可起到冲刷作用，术中可经导管抽栓，术后还可保留门静脉导管作溶栓，予抗血小板或抗凝药物降低门静脉和分流道支架形成血栓风险，提高术后分流道支架通畅率。但本研究A组支架分流道通畅率稍低于B组，且随时间延长A组通畅率下降趋势比B组明显；随访发现部分TIPS术前有门静脉血栓形成的A组患者，即使术后接受抗血小板或抗凝治疗仍有新发血栓形成，从而影响支架分流道远期通畅率。

HE是TIPS术后主要并发症之一，由于分流道使部分含氨量高、未经肝脏代谢的门静脉血直接进入体循环，患者术后出现神经、精神等相关症状。TIPS术后HE发生率较高，据相关报道为15%～45%［13］，还有部分患者处于亚临床HE状态。本研究中A组患者术后HE发生率低于B组，分析原因：①脾切除术后门静脉血流减少，TIPS术后经分流道分流的门静脉血也相对减少，因此进入体循环的含氨类毒素相对较少；②A组TIPS术后肝功能优于B组，A组对进入肝脏部分的门静脉血的代谢处理能力明显占优；③脾切除术后TGF-β1、PDGF合成减少，可减缓肝纤维化进程［11］，入肝血流则相对增多。

TIPS术后死亡原因主要为肝衰竭、曲张静脉破裂出血、HE，以前两者为著。本研究显示TIPS术前是否接受脾切除断流术对术后生存率无显著影响；术后A组肝功能优于B组，A组出现肝衰竭概率低，但分流道远期通畅率下降趋势比B组明显，相应术后曲张静脉破裂出血风险更高；A、B组肝衰竭死亡率分别为 44.4%（4/9）、78.1%（25/32）， 曲张静脉破裂出血死亡率分别为 55.6%（5/9）、15.6%（5/32），符合两组上述肝功能及支架分流道通畅率实际情况，同时一定程度上也予解释两组术后生存率无显著差异，但不能排除受随访时间不足的影响。

本研究不足之处：①门静脉高压患者TIPS术后分流道通畅率、HE发生率及生存率受多种因素影响；②脾切除断流术后患者数相对较少；③患者基线数据较少；④TIPS术后部分随访数据缺失；⑤随访时间相对较短。有待进一步开展更长随访时间的随机对照试验研究。

综上所述，TIPS术治疗肝硬化门静脉高压症脾切除断流术后症状复发患者临床效果良好。TIPS术前是否接受脾切除断流术对术后支架分流道通畅率及生存率无显著影响，但随着时间延长，分流道通畅率下降趋势较明显。TIPS术前已行脾切除断流术患者术后HE发生率较低，且有可能获得较好的远期肝功能。

［参 考 文 献］

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