射频消融治疗60岁以上肝细胞癌患者总生存率的meta分析

刘　毅，　卓　琳，　朱　蓓，　何明喻，　许　阳，　王彤彤，　叶静陶，　胡　斌，　徐继承

肝细胞癌（HCC）是临床最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率位居恶性肿瘤的第3位［1-3］，全球每年大约有100万人死于HCC［4］。因为原发性肝癌起病隐匿，早期缺乏典型临床症状，多数患者确诊时已属中晚期，能够手术切除的病例不足20%［5］。射频消融（RFA）具有微创、安全、经济、可重复的优点，是目前治疗无法行肝切除术的HCC的有效方法，但对老年HCC患者的治疗效果尚未得出一致结论。申权等［6］认为老年HCC患者RFA治疗可以获得与非老年患者相当的长期生存。然而，另有学者认为老年HCC患者接受RFA治疗后生存率低于非老年患者［7-9］。本研究综合国内外2000年至今比较RFA治疗老年与非老年HCC患者总生存率差异的回顾性队列研究进行meta分析，为老年HCC患者的治疗提供理论依据。

1　方法

1.1　文献检索策略

计算机检索 Web of Science、Pubmed、EMBASE、中国知网（CNKI）、万方数据库和中国生物医学文献数据库（CBM），系统收集2000-2016年公开发表研究RFA治疗老年与非老年HCC患者总生存率差异的回顾性队列研究以及未公开发表的文献。采用关键词和主题词结合的检索方法，中文检索词为：“肝细胞癌”、“射频消融”、“老年患者或高龄患者”；英文检索词为：“hepatocellular carcinoma or HCC”、“radiofrequency ablation or radiofrequency or ablation or RFA or PRFA”、“elderly patients or older patients or aged patients”，辅以手工检索及文献追溯。

1.2　文献纳入标准

①2000—2016年研究RFA治疗老年与非老年HCC患者总生存率差异的回顾性队列研究，语种为中、英文；②老年组患者例数大于10例；③确诊的HCC患者，治疗方式为RFA；④可直接或间接获得HR值及95%CI；⑤老年组患者年龄大于60岁。

1.3　文献排除标准

①综述、系统评价、评论性文章；②无法提取数据的文献；③未设立对照的文献；④非原发性疾病，术前接受其他治疗。

1.4　数据提取和质量评价

由2名研究人员独立筛选文献、进行质量评价、提取数据，并对差异讨论达成一致，最终结果由更高级的研究人员确认。采用NOS［10］量表进行质量评价，具体条目包括：研究对象的选择（4分），包括暴露队列的代表性、非暴露队列的选择、暴露的确定、研究开始前有没有研究对象发生结局事件；组间可比性（2分），即研究是否控制了重要的混杂因素；结局事件测量（3分），包括结局事件的评估、随访事件是否充分、随访的完整性。

1.5　统计分析

异质性检验采用Q检验和I2统计量，检验水准设为0.1，若异质性检验结果P＞0.1、I2＜50%，则采用固定效应模型计算合并效应量HR及95%CI；若P＜0.1、I2＞50%，则采用随机效应模型计算；敏感性分析采用不同模型分析同一资料和排除低质量的研究；发表偏倚采用Egger检验；使用HR EXCEL工作表［11］计算总生存率曲线中的HR值及95%CI，统计软件使用Stata12.0。

2　结果

2.1　文献筛选结果

根据文献纳入和排除标准共纳入文献12篇［6-9，12-19］，其中英文11篇。共有老年患者1 589例，非老年患者3 336例，涵盖3个国家。两组肿瘤直径、Child-Pugh A级比例差异无统计学意义［肿瘤直径：WMD＝0.125，95%CI（-0.066，0.316），P＝0.199；Child-Pugh A：OR＝1.080，95%CI（0.817，1.426），P＝0.589］，见表1。

表1　纳入研究的基本特征

2.2　文献质量

所有研究均为回顾性队列研究，除申权2009［6］随访时间为3年外，其余研究随访时间均超过5年。对纳入研究绘制漏斗图，漏斗图对称性较好（图1），Egger检验显示：P＝0.913，说明纳入研究不存在明显发表偏倚。

2.3　Meta分析结果

纳入的12篇文献均提供了总生存率曲线，采用HR EXCEL工作表计算两组总生存率HR及95%CI。异质性检验显示，纳入文献异质性水平很低（χ2＝11.24，P＝0.423，I2＝2.1%）故采用固定效应模型进行 Meta分析，合并效应量 HR＝0.850，95%CI（0.755，0.958），说明老年患者总生存率低于非老年患者（Z＝2.66，P＝0.008），见图 2。

图1　Meta分析漏斗图

2.4　敏感性分析

再应用随机效应模型计算合并效应量，显示HR＝0.851，95%CI（0.753，0.961），两种模型计算结果基本一致，提示合并结果可靠；排除NOS评分较低的研究，结果显示 HR＝0.798，95%CI（0.689，0.925），两者计算结果基本一致，提示合并结果可靠，见表2。

3　讨论

图2　Meta分析结果森林图

表2　敏感性分析

随着人口老龄化趋势加快、人均期望寿命提高，老年 HCC 患者将呈增加趋势［6，20］。 由于老年人机体免疫功能下降、对疾病应激能力降低、合并多种基础疾病等，适合肝切除术治疗的老年HCC患者比例很低［12，21-22］。虽然有研究通过比较肝切除术、TACE与RFA治疗年龄大于55岁的HCC患者的预后，表明在老年患者具有良好的肝储备功能且手术可以达到R0切除的前提下，肝切除术是治疗老年HCC患者的最佳治疗方案［1］，老年患者极少具备手术切除的条件且手术效果不理想［23］。RFA借助热效应使癌灶发生凝固性坏死以达到清除肿瘤的目的，具有易于操作、创伤小、疗效显著的优点，因此可以采用RFA治疗不能手术切除的老年HCC患者。

研究表明年龄是多发性HCC患者预后的独立危险因素，年龄与肝脏体积存在相关性［23］，另有研究表明反映肝功能水平的指标，如转氨酶水平、血清胆红素水平、碱性磷酸酶水平不受年龄影响［24］。而Ishikawa［25］又提出年龄和患者的健康水平存在关联性，间接影响HCC患者的预后，年龄是否是一个影响HCC患者预后的因素存在争议。

本研究meta分析结果显示：老年患者总生存率低于非老年患者，与Nishikawa等［14］人的研究结果一致。而Hiraoka等［12］一项回顾性研究发现老年与非老年HCC患者接受RFA治疗后总生存率差异无统计学意义，可能的原因是文章选择的老年与非老年患者在癌症分期上的差异无统计学意义。国内严珊珊等［21］研究表明老年患者与非老年患者平均生存期差异无统计学意义，可能是因为老年患者机体代谢功能降低，癌细胞发展缓慢，预后与非老年患者相比无统计学差异。

本文存在一定的局限性：纳入研究均为公开发表的文献，缺乏未发表文献的研究，因此可能存在发表偏倚；纳入文献均为回顾性对队列研究，缺乏随机对照试验，可能存在选择偏倚；只纳入中、英文文献，排除其他语种的文献，可能产生语种偏倚。

随着我国人均期望寿命的提高，高龄（年龄大于80岁）HCC患者逐渐增多，对高龄HCC患者实施肝切除术需要根据患者肝功能储备以及心肺状态严格筛选，制约了其临床的应用，因此选择适用于高龄HCC患者的介入治疗方法亟待研究。

总之，采用RFA治疗的老年HCC患者总生存率低于非老年患者，年龄可能是采用RFA治疗的HCC患者总生存率的危险因素。

［参 考 文 献］

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