可降解镁合金气管支架在兔气管狭窄模型中初步应用

李宗明，　刘　耿，　张全会，　关绍康，　王利国，　韩新巍，　路慧彬，　任克伟

气管支架临床应用越来越广泛，已成为良恶性气管、支气管狭窄重要姑息治疗手段。自早期植入裸支架至覆膜支架应用，支架除可永久性植入，也可临时置入或根据需要通过介入手段回收。然而由于术后存在难以解决的气管肉芽组织增生、支架移位、气管再狭窄等并发症，腔内支架在良性气管、支气管狭窄治疗中的应用还存异议［1-2］。本研究主要探讨可降解镁合金支架初步应用于气管狭窄动物模型，期望通过支架降解减少支架植入后肉芽组织增生，避免二次手术取出支架。

1　材料与方法

1.1　实验动物及分组

选用2.5 kg新西兰大耳白兔30只（河南省动物中心提供），雌雄不限；分成两大组，各15只，每大组分成5小组，各3只。

1.2　兔气管狭窄模型制备

0.5 mL速眠新肌内注射麻醉实验兔并固定于实验台上，逐层显露颈部气管，气管软骨环间横行切开气管约1 cm；通过切口送入毛刷，于切口下1 cm处环形破坏气管黏膜；逐层缝合气管切口、皮下肌肉和皮肤，消毒包扎。术后3 d内耳缘静脉注射美洛西林。1个月后复查胸部CT，制备成兔气管狭窄模型（图 1）。

1.3　镁合金支架制备

图1　兔气管狭窄模型制作过程

本研究采用郑州大学材料科学与工程学院自主研究开发、具有良好生物相容性和综合力学性能的生物可降解镁锌钇钕（Mg-Zn-Y-Nd）合金支架（镁合金支架）。铸态合金于430℃温度下进行均匀化处理，热挤压法制备直径3 mm合金棒材（挤压温度为350℃，挤压比为44）；采用多道次冷拉拔和中间退火相结合工艺，将合金制成直径0.24 mm和0.28 mm两种丝材；采用单根丝一体化整体编织技术，将两种合金丝编织成直径8 mm、长20 mm气管裸支架各15枚，并进行热定形、电解抛光及消毒处理，检测其物理性能。

1.4　镁合金支架植入

0.5 mL速眠新肌内注射麻醉气管狭窄模型兔，固定于实验板并置于DSA检查台上，透视下通过口腔开口器送入5 F KMP导管和0.035英寸亲水膜导丝（美国Cook公司），两者配合经口腔和喉进入气管，退出导丝；经导管推入0.5 mL碘佛醇造影显示气管狭窄处，引入导丝退出导管；将镁合金支架压缩在一8 mm×40 mm球囊导管上并装入9 F鞘管内，沿导丝送入球囊，准确定位后后退鞘管，充盈球囊，回抽球囊后退出球囊和鞘管；透视下显示支架位置良好，膨胀可（图2）。

图2　镁合金气管支架植入兔气管狭窄模型过程

1.5　气管黏膜肉芽组织增生观察

两种支架分别植入术后 3、7、15、30、60 d 各处死3只实验兔，解剖取出支架，观察支架金属丝断裂、支架压缩、支架降解及气管黏膜肉芽组织增生、痰液储留情况。

2　结果

2.1　支架支撑力测试

支架在压缩过程中最大径向支撑力测试显示，丝材直径0.24 mm支架为1.9135N，0.28 mm支架为 2.2072 N，镍钛（Ni-Ti）支架为 1.2644 N，Ni-Ti覆膜支架为1.7435 N；两种镁合金支架支撑力略均大于Ni-Ti支架，丝材直径0.28 mm支架支撑力大于0.24 mm 支架（图 3）。

2.2　压握扩张性能

图3　不同种类气管支架径向支撑力

由于镁合金支架自膨性较差，植入气管过程中需用球囊扩张方法将支架压握至鞘管内，到达指定位置后球囊将支架撑开，撑开后支架扩张程度直接决定支架服役效果，因此在支架植入兔气管狭窄模型后作胸部CT检查，并用RadiAnt软件标定支架上中下3部分直径长度并取平均值，分别求出两种丝径支架在体内扩张情况；结果显示丝材直径0.24 mm、0.28 mm支架平均扩张率分别为76.46%、84.66%（表1），完全自膨性能均略低于Ni-Ti合金支架。

表1　两种丝径镁合金支架在兔气管狭窄模型体内扩张情况

2.3　支架降解过程

支架植入后实验兔生活良好，术后3 d解剖发现支架在气管内贴壁扩张，结构完整无坍塌，表明支架在气管内支撑力和回弹率尚可，柔顺性良好，气管内壁未见组织增生，支架与气管相容性良好；术后7 d支架结构基本完整，有部分丝材断裂，未见组织增生；术后15 d支架基本坍塌，大部分丝材断裂，未见组织增生；术后30 d支架完全降解，气管内壁光滑，未见组织增生；术后60 d气管内壁光滑，未见组织增生。

2.4　组织病理检查

术后30 d，支架植入处气管有明显扩张痕迹，未见组织坏死；术后60 d，气管结构恢复。术后3 d可见气管内膜上皮细胞脱落；术后7 d气管内膜上皮细胞生长变厚；术后30 d气管内膜上皮细胞基本达正常状态，形态良好；术后60 d气管内膜上皮细胞致密均匀，恢复正常状态。气管内壁均未见肉芽组织增生，气管内膜未见毛细血管增多，各类浆细胞、淋巴细胞数量均无明显变化，未见明显炎性细胞，支架与组织相容性良好（图4）。

图4　镁合金支架植入术后各时间点气管黏膜组织病理苏木精-伊红（HE）染色图

3　讨论

气管、支气管狭窄是临床棘手问题，不管是良性还是恶性均可引起严重呼吸困难，如不及时解除，可致窒息死亡。以往临床上主要采用外科手术治疗，手术难度和风险非常大，术后并发症发生率较高。予以单纯球囊扩张、气管插管等手段治疗，患者承受痛苦大，效果也往往较差，且对晚期恶性肿瘤所致气管、支气管狭窄或多发性支气管软化、结核所致严重气管支气管狭窄则束手无策。气管支架植入术开展为临床治疗气管狭窄提供了一种微创、有效手段，操作也相对简单，可于内镜或X线导引下实施。临床报道支架植入技术成功率为95%～100%，操作时间在数分钟内，植入后临床呼吸困难缓解率为88%～100%［3-4］。然而，现有气管支架植入后均存局限性，如出现肉芽组织增生、痰液储留、支架断裂、支架移位、气管再狭窄等［5-6］，尤其是良性气管狭窄支架植入后还需二次手术取出，给患者增加痛苦和花费。本研究采用可降解镁合金气管支架，旨在避免支架二次取出。该支架由单根丝整体性一体化编织而成，镁合金金属丝交汇处无焊接，可大大提高支架随咳嗽和呼吸改变形状的性能；支架植入后30 d出现金属丝断裂、支架解体及部分降解，主要是金属丝交汇处应力集中的缘故。

由于镁合金不具有自膨性和记忆性，支架植入时应以球囊扩张后释放。本研究中将支架压缩至球囊后装载于鞘管内，植入时既可保护实验兔声门，又可防止支架送入气管过程中自球囊脱落；结果提示镁合金支架径向支撑力不弱于Ni-Ti合金支架，但由于不具备自膨性，支架受到气管压缩后再膨胀能力较差。由于材质所限，镁合金支架也有一些不足：合金弹性模量不高，支架径向支撑性较差，不具备自膨性，植入需借助球囊扩张；支架金属丝疲劳性断裂发生率较Ni-Ti合金支架高；镁合金密度较低，透视下显影稍差，需添加X线显影良好标记物，同时需考虑添加标记物与镁合金发生电偶腐蚀问题。

镁合金支架生物相容性高，植入后气管肉芽组织增生和痰液储留较镍钛合金支架少，且在气管狭窄解除后可逐渐降解，降解产物主要为镁离子，通过体内吸收和肾代谢调节，避免了良性气管狭窄患者支架植入后二次取出［7］。

本研究结论为，镁合金支架径向支撑力稍强于Ni-Ti合金支架，金属丝易断裂，但生物相容性良好，可降低肉芽组织增生。

［参 考 文 献］

［1］申楠，季洪健，冯建聪.气道内支架在良性气道狭窄中的应用进展［J］.介入放射学杂志， 2016， 25： 367-370.

［2］邵国良，肖湘生.内支架在良性气道狭窄中的应用现状与进展［J］.介入放射学杂志，2008，17： 605-607.

［3］Shaikh M，Kichenadasse G，Choudhury NR，et al.Non-vascular drug eluting stents aslocalized controlled drug delivery platform：preclinical and clinical experience［J］.J ControlRelease， 2013，172：105-117.

［4］Han Y， Fan Z， Lu Z， et al.In vitro degradation of poly[（L-lactide）-co-（trimethylene carbonate）]copolymers and a composite with poly[（L-lactide）-co-glycolide]fibers as cardiovascular stent material［J］.Macromol Mater Eng， 2012， 297： 128-135.

［5］Kawahara I， Ono S， Maeda K.Biodegradable polydioxanone stent as a new treatment strategy for tracheal stenosis in a rabbit model［J］.J Pediatr Surg， 2016， 51： 1967-1971.

［6］Anton-Pacheco JL，Luna C，Garcia E，et al.Initial experience with a new biodegradable airway stent in children：is this the stent we were waiting for? ［J］.Pediatr Pulmonol， 2016， 51：607-612.

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