外阴癌诊治进展

刘宇笛，杨英捷

（贵州医科大学，贵州 贵阳 550001）

外阴癌为女性外阴部的恶性肿瘤，占女性恶性肿瘤的3%～5%，外阴癌常常在绝经后妇女中发生，最常见于65岁至75岁的妇女[1]。然而近十年，由于病因研究学发现人类乳头状瘤病毒的感染，外阴癌的发病趋势逐渐年轻化（35～64岁）[2]，本文就外阴癌近年诊治进展作一综述。

1 外阴癌病因及发病机制

外阴癌的发生、发展是一个多因素、多基因、多步骤的复杂过程。 外阴上皮内瘤变（vulvar intraepithelial neoplasia，VIN）是一组外阴上皮内的病变，为外阴癌的癌前病变[3]。VIN具有一定的恶变潜能，大部分VIN经治疗后可自然消退，部分可发展为原位癌或浸润癌[4]。而手术治疗后也不一定能防止其进展为外阴浸润癌，故VIN术后需密切定期随访[5]。其中年轻的外阴癌患者表现为HPV感染途径，常常与普通型VIN、高危型HPV（High-risk Human papillomavirus,HR-HPV）感染相关，特别是16型和18型。组织学类型常表现为疣状癌或基底细胞癌[6]。而另一种外阴癌病因途径，发病人群常常为老年人，与HPV感染通常无关。此类途径通常与外阴硬化性苔藓（lichen sclerosus，LS）或鳞状上皮增生（squamous epithelial hyperplasia，SCH）有关[6]。外阴硬化性苔藓与鳞状细胞癌之间的关系也是复杂的，大多数患此类皮肤病的妇女不会发生浸润性癌，但此类患者纵向群体分析可以清晰的显示出患外阴癌风险明显增加[6]。单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）感染可能是外阴癌的独立危险因素，有研究发现外阴癌患者的HSVⅡ血清阳性率及生殖系统疱疹感染率较高[7]。2014年de Melo Maia B等认为外阴癌的侵袭性与EGFR基因过度表达、扩增相关，并被认为是外阴鳞状细胞癌预后差的重要指标[8]。Bacha OM1等报告1例EGFR抑制剂用于1名复发和多重治疗的67岁外阴癌的患者，使用期间临床症状快速改善，但持续时间却较短。EGFR抑制剂似乎是这种破坏性和致命性疾病的有希望的药物[9]。鉴于EGFR已应用于其他肿瘤类型的临床肿瘤治疗，EGFR抗肿瘤靶向治疗外阴癌也指日可待。

2 外阴癌诊断

2014年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）[10]将外阴肿瘤组织学分类详细分类近60余种：上皮性肿瘤包括外阴鳞状细胞癌、腺癌、汗腺癌、基底细胞癌、前庭大腺癌、恶性黑色素瘤及佩吉特病（Paget disease）等；间叶性肿瘤包括平滑肌肉瘤、血管性肉瘤和淋巴管肉瘤以及脂肪肉瘤等；外阴转移性肿瘤包括宫颈癌的外阴转移、肛门直肠癌的外阴会阴转移以及原处原发灶的外阴转移等。而外阴恶性肿瘤患者中近90%是鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）[11]，其中鳞状细胞癌可分为角化型、非角化型、基底细胞样、疣状、湿疣状等。外阴鳞状细胞癌主要是分布在大阴唇及小阴唇，大约占80%，而阴蒂和阴道前庭分别占约10%。大多数肿瘤分布在单侧，也可分布在双侧甚至多灶性浸润。临床症状通常与病变的溃疡有关。临床上由于对外生殖器检查不够仔细，以及激素类、抗真菌药物的滥用，从初始症状到明确诊断的时间可延误平均12～18个月[12]。所以应对具有高危因素的患者进行阴道镜检查和活检。如果发现可疑区域，可使用皮肤活检打孔器进行组织学检查，尽量取至表皮基底层，而不仅仅是表皮外层皮肤。多灶性病变中，可能需要进行多次穿刺活检[13]。

3 手术治疗

3.1 外阴癌手术演变 外阴鳞状细胞癌的标准治疗在过去几十年中发生了巨大变化。早在20世纪初，无论分期均进行相对简单的单纯外阴病灶切除术，5年生存率仅仅只有20%～25%，原因主要为外阴广泛切除范围不足以及淋巴清扫不够彻底。外阴癌有转移早，发展快的特点，淋巴转移和直接蔓延为主，血运转移常发生在晚期。外阴癌肿瘤可逐步增大，沿皮肤黏膜向周围及深部组织生长，可累积尿道、肛门、直肠等。而外阴是具有丰富淋巴组织的器官，外阴癌淋巴转移率较高，有学者统计456例外阴癌患者，其转移率为54.4%，故为保证手术彻底，应将淋巴切除作为根治术的一部分[14]。

Taussig和Way分别在1940年和1948年先后在临床上应用了Basset提出的“整块切除外阴和腹股沟内淋巴结”原理，开展了广泛外阴切除术和腹股沟淋巴结清除术。不管疾病的分期及患者年龄，这都成为标准的手术疗法[15]。虽然这张手术方式5年生存率可达到60%～70%，仅约30%的患者出现淋巴结转移。但是,这种术式皮损大，缝合张力高，切口易感染，同时术后易并发性功能下降，下肢水肿，大小便失禁等，患者术后的生活质量明显下降[16]。后来人们在不降低手术风险的情况下对手术方式进行了一系列的修改[17]。

手术仍然是IA1期局部外阴鳞状细胞患者的标准治疗。对于微小病灶（肿瘤最大径线＜2 cm和间质浸润深度＜1 mm）可作足够范围的局部切除术治疗，切除范围需超出病灶范围1 cm。因这种情况下局部病灶复发和淋巴结转移较为少见，故一般不推荐淋巴结清扫术作为常规处理[18]。历史上IB和Ⅱ期癌症均采用根治型外阴癌切除术加双侧淋巴结切除术（采用单切口即传统“蝶形”切口或长牛角切除术）。后来有学者在进行外阴癌根治术的同时使用损伤较小的“三切口”技术（即外阴、双侧腹股沟独立切口）。 但对于腹股沟淋巴结转移的患者在外阴和腹股沟之间的保留组织（所谓的“皮肤桥”）是否会复发有所争议[19]。1992年Helm CW等对32个患者中分别应用“三切口”技术和传统单切口技术进行比较，两组术后预后以及生存率没有明显差异，同时“三切口”组术后并发症大幅下降[20]。

为了进一步减少手术并发症发病率，对原发病灶进行局部外阴根治术逐步取代了广泛外阴切除术。范围小于2 cm的单侧病变和间质浸润小于1 mm以下的患者不需要腹股沟淋巴结清扫术。而伴有多处病灶，肿瘤范围大于2 cm，或间质浸润深度超过1 mm的患者需要行同侧淋巴结探查[21]。而那些对于肿瘤直径大于2 cm，浸润深度超过5 mm，伴有同侧淋巴结阳性，病灶位于中线或双侧的患者进行腹股沟淋巴结是有必要的。如果临床上淋巴结阳性，有学者建议应避免淋巴结清扫术，因为淋巴结清扫术后进行辅助放疗可能导致严重的淋巴水肿[22]。

3.2 腹腔镜下淋巴结清扫术 近年来,腹腔镜下腹股沟淋巴结清扫术（video endoscopicinguinal lymphadenectomy，VEIL）无疑是新思路下的创新手术方式。1996年Dargent首次对外阴癌患者进行了VEIL的探索，此后2002年Mathevet等报道了25例外阴癌和3例下段阴道癌患者行经下肢皮下通路的双侧腹腔镜下腹股沟淋巴结切除术,初步证实了该技术的安全性,且能明显降低腹股沟区术后并发症[23]。 国内外学者也对腹腔镜下淋巴结清扫术进行了一系列的改良，2010年徐惠成[24]提出可以在下腹壁建立穿刺口切除腹股沟浅淋巴结，再应用原穿刺口进腹进行腹腔镜下腹股沟深淋巴结切除以必要的盆腔淋巴结切除。2011年陈高文等[25]对外阴癌患者实施了VEIL，其中一侧采用了下腹部经皮下通路（VEIL-H）术式，一侧采用了下肢皮下通路（VEILL），比较两种不同通路的手术效果，结果两种微创通路均可以安全施行外阴癌腹股沟淋巴结清扫。不同的是，VEIL-L术式在清扫腹股沟深淋巴结时相对容易暴露，但穿刺点较多，操作繁琐，而VEIL-H在需要行盆腹腔手术时则更为方便和微创，但手术创面较前大，术后引流液也较前多。同年吴强、吴裕中等在2例VEIL中，术中对手术视野内的皮下脂肪进行溶脂和吸脂，再插入腔镜并充入CO2气体，以超声刀切除淋巴结。此种方法有利于对手术野的充气和暴露，并避免手术区域术后的高低不平，是手术成功的关键步骤[26]。

3.3 外阴重建术的应用 根治性外阴手术后的重建手术（Vulvar Reconstruction）被用于促进愈合，提高生活质量以及更为美观。国内外学者常使用腹直肌肌皮瓣、股薄肌肌皮瓣及股前外侧皮瓣等方法修复外阴的外形及功能。但是应用肌皮瓣转移方法常常会在皮瓣供区遗留较大的瘢痕,有时皮瓣供区无法直接缝合甚至需要行植皮手术,从而带来了新的创面；而且肌皮瓣的组织量往往较大,皮下脂肪层较厚,术后外阴形态会显得臃肿,可能需二期修整手术[27]。而近年来随着显微外科技术的发展，穿支皮瓣因其皮瓣薄、兼顾外形和功能修复的优点，在组织修复重建中的作用越来越受到重视[28]。2009年周琦、陈祥军、杨英捷等[29]应用股前外侧皮瓣一期修复外阴肿瘤术后缺损10例，结果10例皮瓣全部存活，随访2～12个月，外观满意，皮瓣感觉功能存在，局部肿瘤无复发。有学者认为肿瘤术后皮瓣修复不利于对肿瘤复发作出早期判断，但也有学者认为肿瘤复发、肿瘤分型、术中是否彻底切除及腹股沟淋巴结清扫与转移有关，与肿瘤术中修复方法无关。同时建议外阴肿瘤切除皮瓣修复后进行合理放化疗，预防减少肿瘤早期复发和转移[29]。但其远期并发症有待进一步随访及研究。

4 外阴癌放、化疗治疗

外阴癌的放疗以体外放射为主，必要时可加用腔内放疗或组织间放疗。术前可行CT或MRI检查，了解肿瘤轮廓及评估腹股沟淋巴结。当病灶较大，浸润较深，病变累及尿道 口或肛门口及其邻近组织时，术前放疗可使病变缩小、增加病变边缘部位手术的彻底性，还有可能保留尿道和肛门，剂量一般3周/25～30 Gy为宜，照射时注意保持外阴清洁和干燥，减少感染，休息2～3周后行手术治疗。 当手术不彻底或标本切缘有癌灶，淋巴管有癌栓及深肌层浸润者，可行术后照射，剂量为4～5周40～50 Gy。晚期外阴癌或复发外阴癌，常用以放疗为主合并化疗的综合治疗。近年来，强调同期放化疗疗效最好。常用药物为顺铂、氟尿嘧啶、博莱霉素、丝裂霉素等。用药途径以静脉化疗或动脉介入化疗[30]。大量研究证明了顺珀（DDP）及氟尿嘧啶（5-Fu）在外阴癌同步放化疗中的地位。因此，目前大多数的外阴癌均采用同步放化疗[31]。

5 前哨淋巴结在外阴癌中的应用

前哨淋巴结（sentinel lymph node,SLN）定义为原发肿瘤淋巴引流的第1站淋巴结[32]。理论上,若SLN未发生转移,则其他区域淋巴结也不会发生转移。既往研究表明，SLN活检术（SLN biopsy,SLNB）用于判断外阴癌的腹股沟淋巴结转移状态有极高的诊断价值[33]。Sideri等报道用同位素法行SLNB的结果，13例腹股沟有转移的患者，前哨淋巴结都呈阳性；31例前哨淋巴结呈阴性的患者，腹股沟都无转移[34]。涂画等[35]对74例外阴癌患者分别采用前哨淋巴结活检、腹股沟淋巴清扫术（IL）和外阴肿物广泛性切除术，术中对前哨淋巴结进行快速冰冻病理检查，根据SLN有无转移确定手术治疗方案，将前哨淋巴结活检术有无转移的患者按照不同治疗方案进行对比，结果显示行前哨淋巴结活检术＋腹股沟清扫结清扫术与单纯前哨淋巴结活检术患者的3年生存率比较差异无统计学意义（P=0.253）。相对于腹股沟淋巴结清扫术，SLNB避免了过多的皮瓣分离和淋巴组织切除，具有微创的特点,既往研究也证实单独施行SLNB的术后并发症发生率远低于腹股沟淋巴结清扫术[36]。

综上所述，外阴癌的发病率逐渐增加，特别是年龄偏小的年龄段（35～64岁）。手术治疗几乎可以完全切除肿瘤，是治疗中的金标准。以前采用较为传统的外阴广泛切除术＋双侧淋巴结清扫术。而现在推荐更个性化手术治疗。手术应根据疾病的程度进行调整和调整，损伤应降至到最低（例如，选择“三切口”技术，对于较小病灶进行局部切除而不是广泛的外阴根治术；病变在外阴较后方的可考虑保留阴蒂区域；微小病灶可考虑保留腹股沟淋巴结；同时以前哨淋巴结活检来代替淋巴结清扫术，考虑保留大隐静脉等）。根据外阴癌患者分期、浸润范围、肿瘤大小以及手术情况行同步放化疗，重视手术、放化疗综合治疗。

目前外阴癌治疗越来越个性化、微创化和综合化，一些基因受体抑制剂（如EGFR抑制剂）药物治疗对外阴癌预后改善有待研究；目前对不同分期的外阴癌患者治疗方式基本已达成共识，以更微创、个性化来进行综合治疗，但对于不同病理分型的外阴癌治疗方式是否有所差异也有待进一步研究。

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