巨噬细胞的功能及在各种不同疾病中的作用简述

黄丽君，麦平，卢启明，马欣

（1.甘肃中医药大学临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省人民医院消化科，甘肃 兰州 730000）

巨噬细胞是血液系统中最具有可塑性的细胞,属于固有免疫细胞，它被发现在各种组织中[1]，且表现出功能的多样性。他们在生长发育、维持代谢平衡、组织修复和免疫反应中均有着重要的作用。在此文中，我们主要总结讨论巨噬细胞在各种疾病的病理机制中发挥的主要作用。

1 巨噬细胞的多样性

Élie Metchnikoff早期发现并定义了巨噬细胞的概念，从而形成了目前众所周知的吞噬免疫，并因此获得了诺贝尔奖[2，4]。随着后来技术与学科的发展，越来越多的研究在各种组织中均发现了巨噬细胞的存在，并且发现巨噬细胞在形态和功能上表现出多样性。巨噬细胞分为游走性和定居性，游走的巨噬细胞是由血液中的单核细胞衍生而来的。而定居性的巨噬细胞则广泛分布于各组织中，其形态和名称由所处的组织部位决定。如肝脏中的巨噬细胞称为库普弗细胞，肺组织中的称为肺泡巨噬细胞，脑部的称作小胶质细胞，骨组织中的称为破骨细胞，皮肤中的称为朗格汉斯细胞等。而对于定居的巨噬细胞的来源仍然是不清楚的。传统的观点认为组织定居的巨噬细胞起源于骨髓，不断由单核细胞衍变供给，而最近的研究发现定居的巨噬细胞实际上最初来源于胚胎中的卵黄囊巨噬细胞[2-3]。但组织定居的巨噬细胞大多数表达集落刺激因子1受体（CSF1R），该受体与CSF1配体结合后，调节单核巨噬细胞系统向成熟巨噬细胞的分化。此外，定居组织的巨噬细胞表面还表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）,白细胞介素-34（IL-34）和血管内皮生长因子（VEGF）的受体，均参与巨噬细胞的形成[5-7]。例如，在GM-CSF缺失的小鼠中，发现肺泡巨噬细胞的表达受到了抑制[8]，VEGF调节小鼠体内破骨细胞的生成和增殖[9]等。

近几年来对于巨噬细胞的许多研究，焦点都在不同极化表型的巨噬细胞在炎症反应和组织修复过程中的作用。巨噬细胞可以分为经典活化的M1型（AMs）和选择活化的M2型（AAM）。AMs由L6ychi的单核细胞分化而来，相反，AAM则由L6yclow的单核细胞分化而来[10]。当炎症发生的早期阶段，M1型巨噬细胞快速被募集到炎症反应部位吞噬清除致病原，分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）白介素-1（IL-1）和白介素-6（IL-6）等促炎性细胞因子，并产生具有活性生物学效应的氧化物和氮化物，从而起到促进炎症的作用[11-15]。这一反应有利于更加清晰地暴露炎症部位，但如果这一最初的促炎作用未能有效地控制，将会促进炎症反应的进展，损伤重要脏器的功能[16-17]。因此，到炎症的维持阶段，具有抗炎作用的M2型巨噬细胞通过分泌IL-10,TGF-β等抗炎性细胞因子发挥主要作用，此外部分M1型巨噬细胞会凋亡，或向M2型转化，从而促进组织的修复[15,18]。巨噬细胞形态和功能的多样性，使其在疾病的不同发展阶段扮演着不同的重要的作用，调节疾病的发生发展。尤其近年来对巨噬细胞的极化类型研究众多，越来越多的研究发现M1和M2型的巨噬细胞在炎症反应过程中，发挥着完全不同的作用。但巨噬细胞的多样性绝不止如此简单，会有更多的研究致力于巨噬细胞的功能的多样性，对生理和病理机制有着重要的作用。

2 巨噬细胞在不同疾病中的作用

2.1 肥胖相关性疾病 随着目前生活质量和科技水平的进步，发现脂肪组织不仅仅起到能量储存的作用，它还可以影响胰岛素的敏感性、血压及炎症反应等，从而参与多种疾病的病理生理过程，如肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化[19-22，57]。肥胖可以加重心脏、动脉血管的负担及胰岛素的抵抗等，从而引起进一步的代谢紊乱性疾病。Weisberg SP[23]和Xu H[19]的研究表明在肥胖动物中巨噬细胞的含量增加到了45-60%。Park S[20]的实验结果提示在腺病毒感染和饮食引起的肥胖小鼠中，M1型和M2型的巨噬细胞含量明显较正常对照组增加。而M1型巨噬细胞（AMs）被活化，分泌促炎性细胞因子（如TNF-α,IL-6和IL1β），进一步加重对组织脏器的炎症反应和胰岛素抵抗。Lumeng CN[25]则指出在健康动物中，M2型的巨噬细胞（AAMs）可以通过分泌IL-10，增强胰岛素的生理作用。同样的，肥胖患者易合并高脂血症，其血液黏稠度增加，增加血管壁内粥样斑块的形成，从而促进动脉在粥样硬化进展。陶晓瑜等[57]的文章中提到免疫反应在动脉粥样硬化中发挥着重要的作用，其中活化的巨噬细胞可促使炎性细胞浸润，薄纤维帽形成，使得易损斑块的面积增大，更易脱落形成血栓。当动脉粥样硬化发生后，发挥促炎作用的M1型会加重血管内皮的炎性损伤，使血小板聚集，引起血栓的形成及斑块面积的扩大，促进疾病的发展。M2型通过分泌抗炎性细胞因子（如IL-10）稳定粥样斑块[24-26]。Cho KY[27]在研究巨噬细胞表型和斑块脆性之间的关系中发现：在发生急性缺血性损伤症状的动脉粥样硬化的患者中，M1型在不稳定斑块中的数量明显增加，而M2型则在无症状患者的稳定斑块中较多，进一步明确了不同表型的巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用，为疾病的预防和治疗起到指导性作用。

2.2 溃疡性结肠炎 除外巨噬细胞自身作为固有免疫细胞的作用外，其分泌的IL-12,IL-18,IL-23和TNF-α等炎性细胞因子还会驱动自身免疫性炎症[25]。溃疡性结肠炎（UC）是一种病因不明，反复发作的结直肠慢性非特异性炎症性疾病，现在认为UC和遗传易感性，肠道微环境改变，肠上皮细胞和免疫细胞（固有和适应性免疫）稳态失调相关[28-29]。Platt AM[30]指出TLR2+CCR2+的巨噬细胞通过分泌TNF-α加重炎症性肠病的炎症反应。也有研究表明M2型巨噬细胞通过激活肠上皮细胞上的WNT信号通路，减缓肠道黏膜的炎症[31-32]。Sohn JJ[33]在炎症性肠病的研究中发现，巨噬细胞在炎症性肠黏膜的浸润较正常对照组明显增加，且其浸润的数量与细胞的衰老、DNA的损伤应答呈正相关关系。巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）具有抑制巨噬细胞运动的活性的作用，可以促进急性或慢性的炎症性疾病，如炎症性肠病（IBD）。而近期有研究利用抗MIF的活性来抑制炎症级联反应的发生，从而有望成为IBD新的治疗方式[34]。

综上，巨噬细胞不仅可以吞噬清除病原体，也分泌细胞因子参与IBD的发展，故针对细胞因子的研究有可能作为一种新的治疗方法应用于临床。

2.3 肝纤维化 肝纤维化是各种慢性损伤因素作用条件下，肝细胞反复发生损伤修复所引起的病理性改变[15,35-36]。其中肝星状细胞（HSC）的激活与凋亡调节在肝脏纤维化形成过程中发挥着重要的作用。当各种慢性理化因素作用于肝细胞，肝细胞纤维化过程中，巨噬细胞会激活肝星状细胞，转变为肌成纤维细胞（MSC），分泌大量细胞外基质（ECM），促进胶原的沉积，从而促进肝纤维化的进展。而在肝纤维化的逆转过程中，巨噬细胞的另一表型会使促使肝星状细胞凋亡，和细胞外基质的降解，从而逆转肝纤维化的形成[15,35-36]。虽然有大量的学者表示上述两种巨噬细胞亚型分别是M1型和M2型调控的，但也有不少学者认为巨噬细胞功能的多样性是由其来源和环境的变化决定的，M1和M2两个亚群只是巨噬细胞的两个极端表型，并不能完全解释复杂的肝纤维化形成和逆转过程。Lodder J[37]的研究表明在四氯化碳（CCl4）诱导产生的肝纤维化小鼠模型中，肝细胞中库普弗细胞的自我吞噬作用会减少IL1A和IL1B等炎性细胞因子的分泌，从而限制肝细胞的破坏和凋亡，缓解肝脏的炎症和纤维化过程。上述研究均提示巨噬细胞和肝纤维化的发生发展密不可分，不同表型的巨噬细胞会产生完全不同的结果，故了解巨噬细胞的功能及表型对肝纤维化的治疗有着重要的作用。

2.4 肿瘤 肿瘤的发生有增多和年轻化的趋势，严重影响着人类的寿命和生存质量，而有研究表明M2型的巨噬细胞对肿瘤的发生发展和转移有促进作用[38-42]。在长期慢性的炎症刺激环境下，巨噬细胞会合成分泌炎症性细胞因子（如γ干扰素（IFN-γ,TNF-α和IL-6），进一步加重炎症反应，这一作用机制是导致肿瘤发生发展的重要因素之一[43]。此外肿瘤相关性巨噬细胞（TAMs）会分泌血管生成的相关分子，包括VEGF,TGFα,IL-1β,IL8和血小板衍生因子（PDGF）等[44]，从而有利于肿瘤血管的生成[41]，进一步促进肿瘤的浸润和转移[45]。Badawi MA[46]通过免疫组化的方法比较了活组织确诊的结肠癌和良性腺瘤性息肉中巨噬细胞的浸润程度，发现结肠恶性肿瘤中巨噬细胞的数量要明显多于良性息肉组，且浸润的数量和肿瘤的分化程度、远处转移呈正相关。近年来对于细胞程序性死亡-配体（PD-L1）的研究是热点。有专家指出肿瘤细胞逃避T细胞杀伤的一种途径是通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细胞表面的程序性死亡受体-1（PD-1）识别肿瘤细胞表面的PD-L1后，可以传导抑制性信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和对肿瘤细胞产生攻击摧毁作用[47-48]。目前已有临床试验表明PD-L1抑制剂在多个恶性肿瘤的治疗方面有着可观的效果，如在黑色素瘤、乳腺癌等[47,49]。Chelsea E[50]的研究发现在卵巢癌中有73.8%的原发性肿瘤患者的肿瘤相关性巨噬细胞有PD-L1的表达。通过上述研究表明免疫治疗有望应用于肿瘤领域的治疗[48,50]。

2.5 骨质疏松 骨质疏松是由多种原因引起的骨密度和微结构破坏，导致骨脆性的增加，从而容易发生骨折的全身性疾病，免疫系统在其发病机制方面起着重要的作用。破骨细胞起源于血液系统中的单核巨噬细胞系统，其在骨组织的局部释放乳酸及柠檬酸等，从而使骨质内的无机物在酸性环境下被吞噬，导致骨质疏松的发生。Maria Felicia Faienza[51]和 Wang J[52]在对绝经后的女性骨质疏松病人的研究中发现，卵泡刺激素（FSH）水平明显升高，且FSH可以促进RAW264.7巨噬细胞系向破骨细胞的分化，促进骨质疏松的发展[51]。Renqing Zhao[53]的研究中提到雌激素衰减增加破骨细胞的寿命，而破骨细胞的形成和活化会导致骨小梁表面皮质疏松和骨吸收面积增大，促进骨量的丢失，howship陷窝的形成和骨小梁稀疏，从而增加了骨的脆性，最终导致了骨质疏松的形成。所以对于骨质疏松的预防和治疗，既可以从促进骨的生成，也可以通过抑制骨吸收过程中的各种细胞的形成、激素的调节方面着手，从而改善患者的症状和预后。2.6 其他 除上述疾病外，有研究发现巨噬细胞还在多种疾病中发挥着核心的作用，如脑脊髓膜炎、过敏性哮喘、胰腺炎等。Scriven JE[54]发现在脑膜炎的早期抗逆转录病毒治疗（ART）过程中，患者脑脊液中单核细胞和巨噬细胞的表面标志性受体CD163,CD14明显增多，使炎性细胞因子IL-6和TNF-α的数量增多，促进免疫反应，而这可能与ART中患者死亡率的上升有密切关系。Patricia Robbe[55]比较了过敏性肺部炎症和非过敏性肺部炎症中巨噬细胞的表达，发现非过敏性炎症中中性粒细胞浸润，M1型巨噬细胞占主导地位，而过敏性炎症中，嗜酸性粒细胞、IgE浸润，巨噬细胞的最主要极化表型为M2型，且M2型的巨噬细胞可以募集更多嗜酸性粒细胞的浸润，与疾病的进展呈正相关，这可能对于不同类型的肺部炎症的治疗有着重要的指导意义。Yu E[56]在导管结扎的小鼠胰腺炎模型中，发现了两种表型的巨噬细胞，M1型的巨噬细胞会加重胰腺组织的破坏，而M2型在胰腺炎的组织修复中其重要的作用。

巨噬细胞几乎存在于任何组织中，并参与着多种疾病的发展过程，故近年来对巨噬细胞功能的研究很多。也有学者认为将巨噬细胞作为一个靶点，将会成为各种疾病治疗的新目标[34,37,47,50,51,53]。但为了这一新的治疗思路，我们必须了解巨噬细胞在形态和功能上的多样性，以及在不同组织中巨噬细胞亚群的共性和差异性。未来有很大的可能去利用巨噬细胞的多样性和可塑性，通过调节炎症因子的分泌、巨噬细胞表型的改变和吞噬作用，来预防和治疗肥胖、动脉粥样硬化、纤维化、肿瘤和骨质疏松等疾病。总之，巨噬细胞在免疫反应、代谢平衡、炎症和组织修复中扮演着极其重要的作用，进一步深入地了解巨噬细胞及其亚群的特点和功能在现代靶向治疗的热潮中变得尤为重要，这有利于对各种疾病的病理机制的认识和治疗目标的明确化。但目前我们对巨噬细胞的认识仅是冰山一角，其复杂的功能和表型需要更多的学者专家做进一步的研究，为各种疾病的预防和治疗作出巨大的贡献。

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