PM2.5对绝经后骨质疏松症的影响研究进展

曾小娟，杨 帆综述，黄惠娟审校

0 引 言

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是一种与衰老有关的常见病，主要发生在绝经后妇女，因雌激素缺乏导致骨量减少及相应骨组织结构变化，使骨脆性增加而易于骨折，以及由骨折引起的骨骼变形、疼痛、出现并发症，乃至死亡等问题，是骨质疏松中最常见的一种类型[1]。PMOP的发病率与年龄的增加呈正相关，严重影响中老年妇女的健康及生活质量[2]。目前我国正快速进入老龄化，随着老龄化人口所占的比例上升，PMOP的患者正逐年增多[3]。PM2.5(particulate matter 2.5)是指悬浮在空气中直径≤2.5 μm的微小颗粒物[4]，其中含有硝酸盐、PAHs、多氯化联苯同源物、硫酸盐、有机碳、有机氯农药等多种对人体健康有害的物质，可引起局灶或全身性的癌变[5]。目前国内外关于PM2.5与人类健康关系的研究主要集中在呼吸、心血管、生殖等系统[6-8]，但关于骨骼系统，尤其是对女性绝经后骨质疏松研究更少，而我国严峻的大气污染突显了对PM2.5与女性绝经后骨质疏松相关性研究的必要性。本文就PM2.5对PMOP的影响及其机制作一综述。

1 PM2.5与PMOP的相关性

美国有研究显示，暴露于空气中的PM2.5数值>40 μg/m3(远高于美国环保署的限定标准15 μg/m3)一段时间内就会对人体造成影响，不利于人体健康[9]。国内学者对北京空气中的PM2.5浓度进行检测发现，其浓度最高达82.6 μg/m3[10]；与此同时，检测北京当地居民的骨密度发现50～59岁骨质疏松发病率为18.94%，60～69岁为52.21%，70～79岁为77.59%，80岁以上为95.24%，均高于同期PM2.5浓度较低的城市[11]。Calderon-Garciduenas等[12]针对墨西哥城长期空气污染暴露的儿童进行观察，同样发现年均浓度仅(17.96±8.34)μg/m3的PM2.5暴露就可引起骨量减少，且同时伴有血液中炎症相关因子白介素-6(IL-6)、单核细胞等的升高。Liu等[13]在骨代谢水平方面研究了空气污染对骨密度的影响，结果显示，PM2.5的暴露每增加6.7 μg/m3的四分位差，骨钙素则相应升高3.0 ng/mL，I型胶原C端肽(C-terminal telopeptides of type I collagen，CTX)将升高32.3 ng/L，促使骨密度降低，提示PM2.5可升高骨钙素与CTX从而对骨密度产生影响，继而引发骨质疏松。李雪雪等[14]指出，PM2.5暴露剂量增加，可对卵巢组织结构造成损害，进而可能破坏卵巢功能，影响人体内雌激素的分泌。而既往研究显示，对于绝经后女性，雌激素呈现大幅下降的过程，其骨吸收远高于骨形成，对骨质疏松的发生发展意义重大。相对于无PM2.5暴露的绝经后女性，有一定浓度的PM2.5暴露的绝经后女性雌激素的下降程度更明显，更易加重或引发PMOP。所以，推测PM2.5可加速卵巢损害，导致女性雌激素水平下降更快，从而使女性提前进入绝经期而产生PMOP有一定相关性。

2 PM2.5引发或加剧PMOP的机制

2.1炎症机制国外有报道显示，PM2.5的暴露可使大鼠肺组织炎症因子IL-1、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、IL-6等表达明显增高，同时抑制其抗氧化能力、增强脂质的过氧化反应[15]。PM2.5可引起Th1型免疫反应，辅助Th1细胞分泌IL-1、TNF-α、IL-6等诱导破骨细胞(osteoclast，OC)增殖，参与骨吸收，引发PMOP[16]。

2.1.1IL-1的作用机理IL-1不同程度地参与骨吸收过程[17]，其机理为：①不仅抑制碱性磷酸酶的活性，也抑制成骨细胞(osteoblast，OB)合成骨钙素，还抑制OB形成钙化骨基质；②刺激OB合成分泌TNF-α、IL-6等因子，在骨代谢途径上来促进骨吸收；③激活胶原酶，促进骨基质的降解，并刺激OB合成纤维蛋白溶解酶原激活剂，促进纤维蛋白的溶解和纤维蛋白酶原活化；④刺激OB合成巨噬细胞集落刺激因子，促进合成OC前体，增强骨吸收过程；⑤刺激成纤维细胞和巨噬细胞产生胶原酶，降解骨基质；⑥刺激骨髓细胞转化为OC，并介导IL-6诱导OC形成；⑦IL-l作用于OB而产生一种小范围扩散介质刺激OC引起骨吸收。

2.1.2TNF-a的作用机理TNF-α是一种强有力OC诱导剂，可使OC活性增强，也可刺激类OC的前体细胞增生并分化为OC[18]。该作用机制为：TNF-α可由骨原细胞产生，又可由IL-6、GM-CSF(粒细胞/单核细胞集落刺激因子)诱导产生，在骨髓中，TNF-α通过旁分泌和自分泌作用，刺激OB产生GM-CSF和IL-6等因子，来诱使OC前体分化为OC[19]。此外，上述过程中均有IL-1的参与，IL-1与TNF-a不仅通过OB来间接激活成熟的OC，还抑制了OC的凋亡，也通过直接刺激前OC增殖，使基质细胞中前OC源性细胞的活性增强来促进OC的形成，进而促进PMOP发生。

2.1.3IL-6的作用机理绝经后T细胞免疫功能减退及雌激素缺乏可引起血清IL-6等细胞因子水平上升[20]。IL-6可增加骨胶原酶分泌，促进骨基质降解而影响OC活性，进而影响骨形成作用，也可通过直接作用于OC，促进骨吸收[21]。在骨中IL-6能刺激前OC的募集、增殖、分化以及新的OC的形成，另外还能激活已成熟的OC，从而使骨转换增加[22]。存在相关理论指出IL-6通过与核因子κB受体活化因子配体(nuclear factor kappa B ligand-induced，RANKL)-核因子κB受体活化因子受体-骨保护素(osteoprotegerin，OPG)轴的互相之间作用，诱导和促进OC及骨吸收的进行。IL-6 能作用于OB，提高成骨细胞RANKL的表达,也通过TNF-α、IL-1发挥其对OC的作用。Papanicolaou等[23]指出，抗IL-6 抗体能部分阻止TNF-α、IL-1对OC的诱导作用，阻止或延缓PMOP的进程，进一步验证了IL-6对PMOP发生的关键作用。

2.2脂肪代谢机制Kim等[24]指出PM2.5的成分可能影响脂蛋白的功能和结构，在O2和CO2在毛细血管中交换时，PM2.5的成分可溶解并直接输送到血液中，通过修饰高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)和低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)后产生聚集的HDL和氧化LDL和载脂蛋白-B，导致动脉粥样硬化和糖尿病等疾病出现。相关研究亦表明，PMOP与脂肪代谢存在相关性[25]。血脂代谢异常的绝经后女性其腰椎及股骨骨矿物质密度水平较血脂代谢正常的女性低[26]。Liu等[27]通过实验也发现，小鼠吸入PM2.5后，脂联素水平降低和瘦素水平升高，可引起脂肪组织功能紊乱，继而打破骨量与骨髓脂肪量之间的平衡，引发或加剧PMOP。

2.2.1氧化机制骨髓中成骨与成脂是动态平衡的过程。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPAR-γ)存在于脂肪组织中，是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员，也是一种成脂转录因子，对骨骼骨量变化和骨髓脂肪细胞的生成有着重要的作用[28]。具体作用机制为：PPAR-γ 通路激活后促进脂肪细胞形成而抑制OB生成，也可促进骨髓间充质干细胞向不同细胞系分化，并刺激OC前体细胞向OC转化[29]。另外，正常情况下，骨髓基质细胞(bone marrow stromal cell，MSCs)向成骨方向和成脂方向分化之间的平衡, 对于维持骨量和骨髓脂肪量的平衡具有重大意义。MSCs的分化受PPAR-γ调节，在PMOP患者骨髓中，其MSCs内PPAR-γ表达量增高，分化的脂肪细胞增加，继而打破成骨、成脂分化过程的平衡[30-31]。齐珊等[32]也提出， MSCs在分化为成骨细胞和脂肪细胞的过程中受PPAR-γ的调节，表明PPAR-γ激活等对脂类代谢和PMOP发生存在相关性。

2.2.2瘦素与骨钙素机制瘦素可调节血液中骨钙素的水平，且骨钙素相互拮抗[33]。骨钙素作为OB来源的一种蛋白质，是骨细胞外基质的组成成分，是评估骨形成及骨转换率的特异性标志物[34]。骨钙素由OB直接产生和释放的，占非胶原蛋白的10%～20%，主要分布在骨组织的间质细胞外及牙骨质中。血清中可检测出少量骨钙素的表达，因血清中骨钙素含量与骨质中骨钙素的含量呈正相关性，所以通过检测血清中相关的骨钙素含量来间接检测出骨质中骨钙素的含量[35]。瘦素是脂肪细胞分泌的细胞因子样激素[36]。Kocyigit等[37]通过试验发现PMOP患者中，其水平与骨吸收指标I型CTX呈负相关，与骨形成指标骨钙素呈正相关。瘦素信号不仅使交感神经活动增强，导致其末梢释放儿茶酚胺类神经递质增加，还可通过调节活化转录因子4的活性促进RANKL的表达作用于OB β2肾上腺素受体致骨吸收增加[38]，通过增强骨代谢而引发或加剧PMOP。

2.2.3脂联素机制血清脂联素 (adiponectin，ADP) 是由脂肪细胞分泌的一种特异性蛋白。成骨细胞是ADP的作用靶细胞。ADP可直接作用于骨、诱导人OB增殖分化和直接刺激细胞核RANKL而抑制OPG生成，表明ADP与骨代谢密切相关[39]。柯贤柱等[40]通过试验发现PMOP患者ADP水平较健康组高，且与骨密度呈负相关，但与瘦素、TNF-α、IL-6水平呈正相关。其具体的机制是：①ADP可通过影响胰岛素信号通路，增加脂肪酸氧化和葡萄糖摄取，从而改善骨细胞的能量代谢[26]；②ADP通过MAPK 信号途径使造血干细胞的增殖增加并影响其功能，调节间充质细胞分化成熟，也通过抑制骨髓前脂肪细胞向脂肪细胞的分化，保持成骨与成脂之间过程的动态平衡[41]；③ADP通过AdipoR1/ p38MAPK径路诱导人类成骨细胞RANKL，抑制OPG的表达，从而诱导OC分化；④ADP可增加MC3T3-E1 OB碱性磷酸酶mRNA的表达水平和骨基质的矿化[39]。ADP通过以上机制对PMOP产生作用。

3 结 语

综上所述，PM2.5可通过影响绝经女性骨代谢的相关炎性机制与脂肪代谢机制，进而影响骨形成和骨吸收之间的动态平衡，直接或间接引发PMOP。PMOP作为中老年女性常见的高发疾病，具有高致残性、高致死、高消耗的特点，对我国经济已造成沉重的负担。而我国又是一个大气污染最为严重的国家之一，如何控制环境中PM2.5的浓度而防治PMOP的发生与进展将是未来的一大研究热点。