脂多糖引起炎症反应的表观遗传学机制及其营养调控

陈静波 董国忠 孙雅望 张 翥

(西南大学动物科技学院，重庆市牧草与草食家畜重点实验室，重庆 400716)

炎症反应对于机体是一种防御行为，在受伤、应激或病原体入侵时都可以促使机体发生炎症反应，产生一些促炎因子，同时也会产生一些抗炎因子。促炎因子和抗炎因子的平衡对维持机体的健康非常重要，一旦失衡将会造成急性系统性炎症等症状，对机体组织造成损伤。脂多糖(LPS)引起的炎症反应的免疫学机制已有许多研究，但是在基因层面的研究相对较少，特别是近年来兴起的表观遗传学方面的研究不多。要想真正透彻了解炎症反应的发生发展机制，从表观遗传学方面去研究必不可少。同时，研究饲粮对炎症反应的表观遗传学调控具有重要实践意义。

1 LPS与炎症反应

LPS又称内毒素或热原，是革兰氏阴性菌细胞壁的组成成分。正常情况下细菌的LPS没有毒性，当受到刺激或细菌死亡时释放出的游离LPS具有毒性，能引起机体产生免疫反应。LPS非常稳定，只有在160 ℃以上的温度下加热2～4 h，或者用强酸、强碱或强氧化性物质在沸水中煮30 min才能破坏其生物活性。而且LPS存在广泛，空气、水、饲料和粪便中都可以检测到不同浓度的LPS[1]。另外，热应激和反刍动物的高精料饲粮等都可造成胃肠道中产生较多的LPS[2]。LPS一旦进入血液循环或是淋巴系统将会跟单核细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和中性粒细胞等作用，刺激炎症因子的产生。LPS首先与LPS结合蛋白(LBP)结合成LPS-LBP复合物，这使LPS的生物活性显著增强[3]。LPS-LBP复合物能够被细胞表面的CD14和髓样分化蛋白2(MD2)受体识别并结合，接着CD14将LPS-LBP复合物递呈给Toll样受体(TLR)，激活髓样分化因子88(MyD88)依赖性信号通路和TLR结构域衔接蛋白(TRIF)依赖性信号通路，激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，并激活核转录因子-κB(NF-κB)，从而活化MAPK/NF-κB信号通路，激活的NF-κB进入细胞核内，与相关基因的启动子作用，从而促进炎症因子或趋化因子的释放，如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1和IL-6等，引起炎症反应[4-9]。

2 LPS诱导的炎症反应与表观遗传学

表观遗传学是研究在DNA碱基序列不变的情况下，由于DNA状态或是染色质形态发生变化，影响了相关基因的表达，使机体表型发生变化的一门科学。表观遗传学中可以通过组蛋白修饰、DNA甲基化和microRNA的调控来影响炎症反应中相关信号通路物质和炎症因子的表达，从而影响炎症反应。

2.1 组蛋白修饰与LPS诱导的炎症反应

组蛋白是真核生物染色质的基本结构蛋白质，是与DNA结合最为密切的蛋白质。哺乳动物的组蛋白有5种成分，即H1、H2A、H2B、H3、H4。其中H2A、H2B、H3、H4各有2个单体并共同形成八聚体，在八聚体外缠绕着长度为146个碱基对的DNA；H1则线性连接八聚体而形成1个个串联的核小体。组蛋白的N端由于伸出核小体外，因此极不稳定，尤其是组蛋白H3和H4。因此，组蛋白经常受到不同的化学修饰，如乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化等[10-11]。甲基化一般抑制基因表达，乙酰化一般促进基因表达。

最早发现由LPS诱导炎症基因染色质结构变化的证据是1999年的小鼠试验，该试验发现由于LPS的刺激，巨噬细胞IL-12基因启动子区域发生快速的核小体移位，从而改变了染色质形态，导致IL-12的释放[12]。环氧化酶2(COX-2)是参与LPS诱导的炎症反应中的一种关键酶。在LPS诱导的炎症反应中发现COX-2调控区域的染色质结构发生了变化，LPS能引起COX-2基因处组蛋白H4第12位的赖氨酸(H4K12)乙酰化，促进COX-2基因的表达；增加乙酰化酶复合物也能提高COX-2的活性[13]。巨噬细胞中COX-2基因启动子处组蛋白H3上发生的磷酸化和乙酰化，也可以使COX-2被活化。丁酸钠是一种组蛋白去乙酰化抑制剂，丁酸钠能够增强H3的乙酰化，增加COX-2基因的表达。加入MAPK抑制剂会引起LPS诱导炎症反应中H3的乙酰化和磷酸化发生改变，这说明丁酸钠增强LPS诱导的COX-2基因表达是通过MAPK依赖性信号通路引起的[14]。组蛋白去甲基化酶3(Jmjd3)是Jumonji家族中的一种酶，该酶可以擦除组蛋白标记。当LPS刺激巨噬细胞后能快速地通过NF-κB通路诱导Jmjd3产生。Jmjd3能够跟多聚梳类蛋白(PcG)靶位基因结合，阻止PcG对基因表达的抑制作用，从而调控炎症基因的表达。持续的IL-4处理可以激活Jmjd3，使信号传导及转录激活因子6(STAT6)启动子处三甲基化的组蛋白H3第27位的赖氨酸(H3K27me3)抑制被解除[15]。研究还发现，LPS刺激树突状细胞后，组蛋白H3第10位的丝氨酸(H3S10)能被磷酸化，这可能在NF-κB的招募过程中起了很大作用。有研究也证明了H3S10的磷酸化与基因转录相关[16]。

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一类参与炎症反应的关键酶，在炎症反应中具有多重作用。HDAC同时参与促炎因子和抗炎因子的表达，既可以上调炎症因子的表达，也可以下调炎症因子的表达。LPS诱导的炎症反应中几乎所有的HDAC能被激活。HDAC通常是被一些特定的靶蛋白招募到靶位基因启动子处对染色质进行调节，而不是直接作用于DNA。在炎症反应中，HDAC有可能通过抑制抗炎基因的表达，使促炎基因得以表达。在巨噬细胞中HDAC3缺乏时，几乎一半的LPS诱导的炎症基因的表达出现障碍，特别是LPS诱导的干扰素-β(IFN-β)依赖性通路几乎全部受阻。有报道称，在HDAC3基因缺陷的巨噬细胞中，IFN-β的分泌出现障碍，也影响了信号传导及转录激活因子1(STAT1)基因的表达量[17]。后来还发现，在HDAC3基因缺陷的巨噬细胞中COX-1基因出现过表达现象，这可能的原因是COX-1的抑制剂的表达是依赖于IFN-β和STAT1通路的，抑制剂的表达量减少，导致COX-1基因的过表达[18]。另外，HDAC6和HDAC7都参与了巨噬细胞中LPS诱导的炎症基因的表达，HDAC7的同种型HDAC7-u能促进TLR诱导的促炎基因[如内皮素1(Edn-1)]的表达[19]；巨噬细胞中HDAC6活性受到抑制时，LPS诱导的炎症反应中促炎因子的释放会受到抑制[20]。在LPS诱导的炎症反应中，增加HDAC1会抑制COX-2基因的表达，HDAC8基因的过表达也会诱导COX-2基因的表达受到抑制[13]。所以，HDAC几乎在整个炎症反应中都有着重要的作用。

HDAC抑制剂(HDACi)能够抑制HDAC的去乙酰化作用，在不同的细胞中HDACi也具有不同的功能，可以是促炎的，也可以是抗炎的。曲古抑菌素A(TSA)是一种HDACi，它能促进一些巨噬细胞中LPS诱导的炎症基因(如COX-2)的表达；同时它也能抑制一些基因的表达，如IL-12p40、CC趋化因子7(Ccl-7)和Edn-1[21]。诱导型一氧化氮合酶(iNOS)也是参与炎症反应的一种关键酶，TSA能够抑制其表达，TSA和LPS处理巨噬细胞后乙酰化水平普遍增加，导致周期蛋白依赖性激酶8连接于iNOS的启动子区域而形成复合物，从而抑制基因的表达[22]。

为防止过度的炎症反应对机体造成伤害，机体对炎症反应具有一定的负反馈调节作用。RelB是NF-κB中的一员，在败血症和一些急性炎症反应引起的严重系统性炎症中，RelB可以使组蛋白H3第9位的赖氨酸(H3K9)甲基转移酶(G9a)跟异染色质相关蛋白1(HP1)结合形成复合物，该复合物会结合于炎症基因(如IL-1)的启动子区域从而抑制基因的表达。当该复合物与TNF-α的启动子区域结合时，G9a会使H3K9发生甲基化，同时HP1蛋白又能招募DNA甲基转移酶(DNMT3a和DNMT3b)来甲基化启动子区域的DNA，通过DNA甲基化和组蛋白甲基化来共同抑制TNF-α的表达[23]。在LPS诱导的炎症反应中，组蛋白H2A第119位的赖氨酸(H2AK119)可以发生泛素化，H2AK119的泛素化一般会抑制炎症物质的表达，如趋化因子CCL5、CXCL10和CXCL2[24]。

有时基因的启动子处会发生多种表观遗传学变化。如在肠上皮细胞中，当受到LPS刺激时IL-8基因的H3上会陆续发生乙酰化和组蛋白H3第4位的赖氨酸(H3K4)、组蛋白H3第9位的赖氨酸(H3K9)以及组蛋白H3第27位的赖氨酸(H3K27)的甲基化，由于H3K27上发生的三甲基化对基因的表达具有很强的抑制作用，所以最终表现为抑制基因表达[25]。

LPS诱导的炎症反应中的表观遗传变化除了在免疫细胞中发生，在其他类型的细胞中也会发生。最近发现，LPS能诱导急性肾炎的发生，在LPS感染小鼠1 h后肾组织中组蛋白赖氨酸的总乙酰化程度以及H3K9、组蛋白H3第18位的赖氨酸(H3K18)、组蛋白H3第23位的赖氨酸(H3K23)和组蛋白H3第56位的赖氨酸(H3K56)的乙酰化程度均明显升高[26]。用LPS处理的神经细胞中发现，Jmjd2b基因的表达量显著升高，H3K9处的三甲基化水平(H3K9me3)明显降低，这些表观遗传变化也被证明发生在IL-1β和IL-2基因的启动子处[27]。

2.2 DNA甲基化与LPS诱导的炎症反应

DNA甲基化是在DNA甲基转移酶(DNMT)的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)作为甲基供体，把甲基转移到胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸(CpG)中胞嘧啶的第5位碳原子上的过程[28]。哺乳动物的DNA甲基化一般发生在基因富含CpG序列的CpG岛上。CpG岛大多位于基因的启动子处，因此DNA甲基化会抑制基因的表达。

在LPS诱导的炎症反应的过程中DNA甲基化扮演着重要的角色。早在1987年就有报道指出，LPS诱导炎症反应中IL-1β的产生受到DNA甲基化的调控；用DNA甲基化抑制剂5-氮杂2-脱氧胞苷(5-azadC)处理单核细胞后，受LPS刺激时IL-1β基因的表达量明显升高[29]。近些年也有类似的报道，给人的单核细胞中提供DNA甲基化所需的甲基供体SAM后，LPS刺激时炎症反应明显受到抑制[28]。细胞因子信号抑制物1(SOCS1)是一种LPS诱导炎症反应中的负性调节因子，它能抑制促炎因子(如TNF-α和IL-6)的释放。DNMT1能使SOCS1的启动子发生甲基化，抑制SOCS1基因的表达，增加促炎因子的释放。5-azadC能减弱DNMT1对SOCS1的甲基化作用，从而保证SOCS1基因的表达[30]。

在肠上皮细胞中，TLR4的调控受DNA甲基化和组蛋白乙酰化的影响；DNA甲基化和组蛋白修饰同样影响TNF-α基因的表达[31]。长期寄生在胃中的幽门螺杆菌(HP)是一种革兰氏阴性菌，其LPS会引起胃黏膜的一些炎症反应并激活多种致癌途径；HP会诱导胃上皮细胞DNA甲基化的降低，促进炎症反应的发生。HP还诱导抑癌基因人Runt相关转录因子3(Runx3)位点处的基因的甲基化，使抑癌基因的表达减少，增加癌症的发病率[32]。牙龈卟啉单胞菌是一种口腔致病菌，近年来已经证明，牙龈卟啉单胞菌的LPS能造成牙周损伤及炎症，能阻止牙周再生。用LPS处理人牙周膜细胞后检测到DNMT1基因的表达量显著升高，调控成骨细胞分化的关键转录因子Runx2基因发生超甲基化，使Runx2的表达量显著降低[33]，从而使牙周膜细胞中成骨细胞的分化受到抑制。

3 通过营养对LPS诱导的炎症反应的表观遗传调控

随着营养学、病理学和表观遗传学等学科的发展，越来越多的研究把营养和表观遗传联系起来，发现表观遗传现象与营养水平有很大的关系。通过饲粮可以对表观遗传变化进行调控，从而影响LPS诱导的炎症反应的发生和发展。

3.1 蛋白质和能量水平

糖皮质激素受体(GR)和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)都是核受体，GR和PPAR能通过抑制NF-κB通路，对LPS诱导的炎症反应进行抑制[34]。在妊娠期给大鼠饲喂低蛋白质饲粮后，在子代的肝脏中发现GR和PPARα基因的表达量显著升高，这2个基因的启动子区域出现低甲基化。这很有可能是由于蛋白质的缺乏使DNMT1基因的表达量降低，导致GR和PPARα基因启动子发生低甲基化，使基因表达量升高[35]。GR和PPARα基因的表达量升高能一定程度上减缓炎症反应过程。蛋白质中的蛋氨酸是DNA甲基化中甲基供体的前体物质，理论上可以提高DNA甲基化程度，但是目前的研究还没有明确的证明这一点。能量水平也一定程度影响炎症因子的释放。给小鼠注射葡萄糖使其处于高糖状态6 h后，发现NF-κB中的p65启动子处H3K4发生了组蛋白修饰，这使p65依赖通路的促炎因子IL-6、iNOS和促炎黏附分子1(CAM1)基因的表达量增加[36]。

3.2 甲基供体

蛋氨酸、叶酸、维生素B12、胆碱和甜菜碱都能通过间接或直接参与一碳循环过程，为DNA甲基化提供甲基，影响DNA甲基化[37]。蛋氨酸首先在蛋氨酸腺苷转移酶的作用下生成S腺苷甲硫氨酸(SAM)，SAM中的甲基十分活跃，SAM作为甲基供体提供甲基后变成S腺苷高半胱氨酸(SAH)。叶酸在体内变成四氢叶酸(THF)，然后以5-甲基四氢叶酸的形式提供甲基。胆碱在体内会被氧化为甜菜碱。这些甲基供体能够整体上为一些炎症因子基因的甲基化提供甲基，从而抑制炎症反应的发生。如限制母羊妊娠期饲料中的叶酸、维生素B12和蛋氨酸后，后代4%的CpG岛位点的甲基化状态发生了变化[38]。有试验证明，添加叶酸能维持全基因组的甲基化水平，在由胃中螺杆菌引起的炎症反应中，叶酸能减少螺杆菌LPS引起的低甲基化，从而抑制炎症反应的发生，减少黏膜发炎和异常增生[39]。

3.3 维生素、矿物质和活性物质

维生素B2、维生素B6、维生素B12是影响甲基化过程的重要物质。一碳单位代谢中的相关酶的构成需要这些维生素作为辅酶或辅因子。如维生素B2是THF还原酶的辅因子；维生素B6是丝氨酸羟甲基转移酶的辅酶；维生素B12是5-甲基四氢叶酸-高半胱氨酸甲基转移酶的辅因子，严重缺乏这些维生素时会导致基因的低甲基化。微量矿物质元素也会对DNA甲基化产生一定的影响。硒和镁的作用跟维生素类似，是甲基化过程中相关酶的辅助因子，缺乏这些矿物质会降低DNA甲基化。绿茶里面的表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)能抑制DNMT1的活性。饲料中的大豆多酚和染料木黄酮可以降低转录因子NF-κB的活性，同时提高DNA甲基化水平和降低组蛋白H3上的乙酰化，使IL-6启动子处发生基因沉默[40]。组蛋白乙酰转移酶(HAT)是组蛋白发生乙酰化，激活炎症因子表达的关键酶，茶多酚和铜对HAT具有抑制作用，从而抑制炎症反应[41]。HDAC是锌结合蛋白，所以HDAC的活性依赖于锌离子浓度，因此饲粮中的锌会影响炎症反应。

近年来发现，越来越多的多酚类物质具有抗炎作用。岩白菜素和红景天甙可以通过抑制NF-κB和MAPK信号通路，减少TNF-α、IL-1β和IL-6的释放。原花青素能够负性调控TLR4介导的NF-κB信号通路[9]。地塞米松和异丁苯丙酸可以抑制TNF-α和IL-1β基因的表达[42]。巴马丁和丁酸盐都可以对LPS诱导的炎症反应中TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子和TLR4、CD14基因的表达进行抑制；促进抗炎因子IL-10基因的表达[43-44]。以上活性物质都能一定程度上抑制LPS诱导的炎症反应，但它们在抗炎过程中的表观遗传学作用机制尚不清楚。

3.4 反刍动物饲粮组成和添加剂

为了提高奶牛产奶量，常给高产奶牛提供高精料饲粮，但是长期饲喂高精料饲粮会导致瘤胃液pH降低，增加瘤胃中革兰氏阴性菌的溶解，瘤胃中LPS的浓度增加[45]。给奶牛饲喂高精料的饲粮(65%的精料+35%玉米秸秆)后发现，其乳腺组织血液中的LPS浓度明显高于低精料组，且乳腺组织组蛋白H3的乙酰化程度跟乳腺组织血液中LPS浓度呈负相关[2]。高精料饲粮会增加胃肠道和体内的LPS浓度，并可能会引起乳腺组织等发生表观遗传变化，从而影响奶牛健康和生产性能。因此，应尽量避免使用过高比例精料的饲粮饲喂奶牛。有研究显示，使用丁酸钠能够有效降低高精料饲粮饲喂奶牛所带来的LPS浓度增加现象[46]。此外，可以选择瘤胃降解较慢的精料，或用乳酸处理谷物使其在瘤胃内的降解减少[47]。还可以在饲粮中添加缓冲剂、吸附剂、益生菌、硫胺素等，以缓解瘤胃酸中毒，减少体内的LPS。

4 小 结

炎症反应对于机体健康是一把双刃剑，适度的炎症反应对机体自身防御非常重要，但是过度或持续性的炎症将会对机体产生不良影响，甚至死亡。因此对炎症反应的有效调控尤为重要。炎症反应的表观遗传学机制非常复杂，因为DNA甲基化和组蛋白修饰等方式都可以对炎症因子表达进行调控，而且相同的调控方式在不同的细胞或组织会产生不同的效果。基因中同时存在促炎基因和抗炎基因，这增加了人为调控炎症反应的复杂性。另外，甲基化等修饰方式除了在炎症反应中起作用，在其他方面(如生长、消化、繁殖等)的基因表达上也起作用，这可能又会影响这些方面基因的表达。因此，需要更加深入全面地了解各个反应的机制，以从整体上对机体进行精确调控才能更好地控制LPS诱导的炎症反应。目前高通量染色质免疫共沉淀和DNA甲基化定位等技术的发展，有助于人们更好地了解炎症反应在表观遗传学层面的分子机制。只有更好地了解了炎症反应的表观遗传学机制，才能更有效地从饲粮角度进行调控。

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*Corresponding author, professor, E-mail: gzdong@swu.edu.cn