冻干重组人脑利钠肽治疗顽固性心力衰竭合并肺动脉高压患者的短期疗效观察

赵丽智，王飞，王曙光，张爱元

（1.潍坊医学院，山东 潍坊 261000；2.烟台市牟平区观水卫生院，山东 烟台 264104；3.潍坊市人民医院心内一科，山东潍坊 261041）

顽固性心力衰竭（RHF）是指患者虽经包括利尿剂在内的严格的内科优化抗心衰治疗后仍有胸闷、憋气等心衰症状，是心力衰竭的晚期表现［1］。心衰晚期常常合并肺动脉高压（PAH），一旦发生PAH，肺血管阻力就会进行性加重，从而可进一步加重右心衰甚至促进死亡［2］。心衰进展过程中难以纠正的主要原因则是交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统 （RAAS）等过度激活［3］。而冻干重组人脑利钠肽（rhBNP）是由重组DNA技术提取而成，与内源性脑利钠肽具有相似结构，目前广泛用于心衰治疗。本文就rhBNP治疗RHF合并PAH患者的短期临床效果进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取对象均为2015年9月—2017年3月期间于潍坊市人民医院心内一科监护室接受治疗的符合RHF及PAH国际诊断标准［4-5］患者共65例，其中观察组35例，男25例，女10例，平均年龄（58.57±4.48）岁；对照组30例，男23例，女7例，平均年龄（60.77±5.91）岁；两组患者的基线资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。PAH入选标准为：目前国际推荐的多普勒超声检查提示肺动脉收缩压≥40 mmHg者［5］。排除标准：（1）对重组人脑利钠肽中的任何一种成分过敏者；（2）有心源性休克或收缩压 ＜90 mmHg者；（3）瓣膜严重狭窄者；（4）限制性或阻塞性心肌病者；（5）限制性心包炎者；（6）心包填塞者；（7）其他心输出依赖静脉回流或被怀疑存在心脏低充盈压的患者。本研究为回顾性病例对照研究，不涉及伦理学问题。

1.2 方法 两组患者均接受常规抗心衰治疗，包括同种类同厂家同批次的利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、强心剂（如西地兰）等，以上药物均按需服用，据患者病情变化增减剂量；部分重度PAH［肺动脉收缩压（PASP）＞70 mmHg］患者行降肺动脉压治疗，即口服西地那非（药物均由患者自行购买，辉瑞制药有限公司，批号1083002），3次／天，每次20 mg。观察组在常规治疗基础上应用rh-BNP（新活素，成都诺迪康生物制药有限公司，批号：20111026，规格：0.5 mg）进行治疗。rhBNP用法［6］：先采用负荷剂量进行静脉推注，负荷剂量1.5μg·kg-1，静脉推注时间为1～2 min，然后采用维持剂量静脉微泵维持，维持剂量速率0.007 5μg·kg-1·min-1，维持时间为72 h。

1.3 观察指标 观察两组患者治疗前和治疗后3 d呼吸困难改善情况、心功能指标变化情况及治疗后第1、2、3天24 h尿量对比情况，同时记录治疗过程患者不良反应发生情况。超声心动图是筛选PAH最重要的无创性检查方法，在不合并肺动脉瓣狭窄及流出道梗阻情况时，PASP等于右室收缩压（RVSP），故可通过多普勒超声心动图测量收缩期右室与右房压差来估测RVSP。另外心功能指标测定时，患者采取左侧卧位，由同一超声医师操作，采用美国GE公司VividE9型彩色多普勒超声显像仪，在探头选用M5s（频率为1.5～4.5 Hz），于左室胸骨旁长轴切面连续记录3个及以上心动周期的动态图像，通过测量获得患者的左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDd）及 PASP，必要时LVEF值采用Biplane法测定；采用广州万孚公司生产的飞测免疫检测仪测定全血氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）。

1.4 呼吸困难改善情况评价标准 显效：呼吸困难消失或者能够达到完全缓解的标准；有效：呼吸困难症状稍微缓解，但仍有轻微症状持续存在；无效：呼吸困难无缓解或病情加重。总体有效率＝（显效例数＋有效例数）／总例数×100%。

1.5 统计学方法 所有数据均采用SPSS 17.0统计学软件分析。计量资料以表示，两组间均数的比较采用成组t检验，前后比较采用配对t检验，多时点观测资料则行重复测量方差分析。非正态分布资料及等级资料采用秩和检验；计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验；p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般临床资料对比 两组患者在年龄、性别、原发病构成、心功能分级及用药情况方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 两组患者临床疗效对比情况 观察组较对照组治疗3 d后呼吸困难情况明显改善，差异有统计学意义（p＜0.05），见表2。

表1 两组一般临床资料对比情况

表2 两组治疗后第3天呼吸困难改善情况对比／例（%）

2.3 两组患者心功能指标对比情况 观察组LVEF治疗后较治疗前明显增加，LVEDd及PASP明显降低，且与对照组比较差异有统计学意义（p＜0.05）；而对照组治疗前后各项比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

2.4 两组患者NT-ProBNP峰值结果比较 各组患者治疗前后NT-ProBNP峰值浓度比较差异有统计学意义（p＜0.05），但两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

2.5 两组用药前与用药后第1、2、3天24 h尿量变化情况对比 经球形度检验及重复测量方差分析知：各时间点数据的差异有统计学意义（p＜0.05），但时间及分组无交互作用（P＞0.05），说明时间因素的作用不随分组（治疗方案）而变化。两两比较并结合主要数据来看，组内比较：观察组患者的尿量随着治疗时间的进展，呈增多趋势，治疗后第1、2、3天和治疗前比较，呈显著性增多（p＜0.05）；组间比较：观察组各时间段尿量和对照组相比均明显增多，差异有统计学意义（p＜0.05），详见表5。

表3 两组治疗前与治疗3 d后心功能指标改善情况对比／x±s

表4 两组患者治疗前与治疗3 d后NT-proBNP改善情况对比／（ng·L-1，x±s）

表5 两组治疗前后24 h尿量对比情况／（mL，x±s）

2.6 不良反应 观察组治疗过程中出现5例低血压患者，其中3例给予多巴胺升压及2例给予调整rhBNP滴速后血压维持正常；对照组治疗过程中出现低血压者4例，低血钾者3例，两组不良反应发生率比较（14.29%vs 23.33%），差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

RHF合并PAH病情多较严重、复杂，且临床表现多样，发病机制不清，预后极差，治疗相对比较棘手。由于心衰时体循环灌注不足，使肾有效血容量减少，通常心衰晚期往往伴随着肾功能不全，也就是所谓的心肾综合征（CRS），会导致交感神经及RASS系统激活，增加醛固酮分泌，因醛固酮具有保钠保水排钾及抑制儿茶酚按被组织摄取的作用，从而使得心衰症状加重［7］。虽然目前的以“强心、利尿、扩血管”为主的传统抗心衰治疗虽能在一定程度上改善患者的心功能，但是在抑制神经内分泌激素的激活方面作用不大，甚至会促进其激活［8］。另外，由于临床RHF患者对利尿剂治疗不敏感或利尿剂抵抗，故不能有效的纠正心衰症状［9］。

rhBNP与内源性脑钠肽具有相似的空间结构，同样具有扩张血管、利尿、排钠、降低肺动脉压和神经内分泌阻滞作用［10］，可以明显改善心功能。目前已有多个研究从不同方面发现rhBNP可以降低心衰或心衰合并PAH患者的心率、NT-proBNP水平、PASP，增加 LVEF及尿量，延缓心室重塑［11-18］，并且由于其升高钾离子浓度，降低钠离子浓度，可抑制反射性心动过速，从而减少恶性心律失常的发生［19］；另有研究显示，急性心肌梗死患者应用rhBNP治疗，可以从最大程度上降低缩血管物质、心衰标志物、心率及低血压发生率，增加24 h尿量，改善呼吸困难状况［20］。

本研究分析了65例RHF合并PAH患者的治疗情况，研究结果发现rhBNP可提高患者的LVEF，降低LVEDd、PASP及NT-proBNP峰值浓度，延缓心室重塑，还可以增加24 h尿量，与上述文献报道相一致［11-18］，其原因可能是通过升高环单磷酸鸟苷（cGMP）和舒张平滑肌细胞及信使通路扩张动脉和静脉，迅速降低全身动脉压（包括肺动脉压）、右房压和肺毛细管楔压，并且通过抑制RASS系统及交感神经系统的过度激活，扩张入球小动脉，提高肾小球滤过率，抑制肾脏集合管及近曲小管对钠的重吸收，发挥利钠利尿作用，从而降低心脏的前后负荷，并迅速减轻心衰患者的呼吸困难程度和全身症状［21-22］，而且不良反应发生率相对较低。

综上所述，RHF合并PAH病情复杂，预后差，目前证实rhBNP可以改善患者心肾功能，提高患者的生活质量，值得临床上推广用于RHF及心衰终末期合并PAH患者的治疗。由于本文样本量较少且非随机前瞻性研究，结果可能有偏差，故需要多中心大型前瞻性临床随机试验和长期随访性研究进一步论证rhBNP的疗效及安全性。

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