肿瘤标志物和中性粒细胞与淋巴细胞比值联合检测在直肠癌诊断中的意义

朱广玉，曾永庆，程元光，王家米

（安徽医科大学第三附属医院胃肠外科，安徽合肥 230061）

直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，淋巴结转移及术后病理较晚的分期常提示预后不良。根治性手术切除是治疗直肠癌的主要手段之一。随着医疗技术发展，增强CT、磁共振（MRI）及超声内镜检查在直肠癌术前评估中发挥越来越重要的作用。然而肿瘤标志物及血常规检测仍是术前常规检查项目，因其具有安全、快捷、患者接受程度高等优点。在临床应用中与影像学检查具有协同作用。本研究旨在探讨术前肿瘤标志物和中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）检测在直肠癌诊断中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取安徽医科大学第三附属医院胃肠外科2014年1月—2016年12月期间经手术切除并通过术后病理证实的直肠癌病例52例。其中男性34例，女性18例，平均年龄65.38岁。所有病例均为首次发病，术前未进行新辅助治疗。记录患者术前血清癌胚抗原（CEA）、糖类抗原199（CA19-9）以及血常规项目中中性粒细胞与淋巴细胞的绝对值，并计算出NLR。同时记录患者性别、年龄、术后病理中的肿瘤大小、临床分期（TNM分期）、淋巴结转移、分化程度等临床病理资料。

1.2 统计学方法 采用SPSS 17.0进行统计分析，定量数据以s形式表示，采用两独立样本的t检验。p＜0.05为差异有统计学意义。用ROC曲线法对有意义的指标进一步进行诊断效能分析。

2 结果

2.1 直肠癌患者血清CEA、CA19-9、NLR和临床病理资料的关系 直肠癌患者术前血清CEA和肿瘤大小、分期、淋巴结转移相关（p＜0.05）；血清CA19-9和临床资料及肿瘤各项特征无关（P＞0.05）；NLR和肿瘤大小、淋巴结转移相关（p＜0.05）。见表1。

2.2 血清CEA、NLR检测肿瘤大小的检测效能CEA、NLR检测肿瘤大小的AUC值分别为0.748和0.753，见图1；依据此ROC曲线按照Youden指数确定NLR、CEA的临界值分别为：3.55和6.45μg·L-1。然后按照 CEA≥6.45μg·L-1及 CEA＜6.45μg·L-1；NLR≥3.55及 NLR＜3.55；CEA≥6.45μg·L-1且 NLR≥3.55，CEA≥6.45μg·L-1或NLR≥3.55，CEA＜6.45μg·L-1且 NLR＜3.55分组进行ROC曲线下面积比较。结果显示两者联和检测的AUC值高于单独检测，见图2、表2。

表1 直肠癌患者血清CEA、CA19-9、NLR和临床病理资料的关系

表1 直肠癌患者血清CEA、CA19-9、NLR和临床病理资料的关系

项目 例数 CEA／μg·L-1 P值 CA19-9／U·mL-1 P值 NLR P值年龄0.664≥65岁 32 11.43±11.54 0.842 90.33±354.01 0.478 3.38±2.50＜65岁 20 10.79±10.68 33.32±37.03 3.67±2.11性别0.689男34 12.65±11.73 0.195 88.78±343.49 0.474 3.59±2.49女18 8.42±9.57 29.91±31.57 3.31±2.08肿瘤大小0.003≥5 cm 25 15.45±10.75 0.006 39.34±43.54 0.474 4.47±2.41＜5 cm 27 7.24±10.10 95.32±385.56 2.59±1.91分期0.128 T1＋T2 22 6.85±8.58 0.014 23.85±29.81 0.328 2.91±2.00 T3＋T4 30 14.37±11.80 101.08±364.68 3.92±2.51分化程度0.625中高分化 48 11.21±11.17 0.966 71.04±289.67 0.816 3.54±2.38低差分化 4 10.96±12.08 36.80±31.65 2.94±1.99淋巴结转移0.024有21 15.54±12.40 0.019 134.02±434.46 0.164 4.37±2.55无31 8.24±9.25 23.96±28.52 2.89±2.02大体类型0.957隆起型 14 13.76±13.12 0.316 20.38±24.85 0.456 3.46±1.84溃疡浸润型38 10.24±10.32 86.10±324.62 3.50±2.52

图1 CEA、NLR对直肠癌肿瘤大小的检测效能

图2 CEA、NLR及两者联合对直肠癌肿瘤大小的检测效能

表2 CEA、NLR及两者联合对直肠癌肿瘤大小的检测效能

2.3 血清CEA、NLR检测肿瘤淋巴结转移情况的效能 血清CEA、NLR检测肿瘤淋巴结转移情况的AUC值分别为0.734和0.693，见图3。依据此ROC曲线按照Youden指数确定NLR、CEA的临界值分别为：4.03和9.94μg·L-1。然后按照然后按照CEA≥9.94μg·L-1及 CEA＜9.94μg·L-1；NLR≥4.03及 NLR＜4.03；CEA≥9.94μg·L-1且NLR≥4.03，CEA≥9.94μg·L-1或 NLR≥4.03，CEA＜9.94μg·L-1且NLR＜4.03分组进行ROC曲线下面积比较。两者联和检测的AUC值高于单独检测，见图4、表3。

3 讨论

图3 CEA、NLR对直肠癌淋巴结转移的检测效能

图4 CEA、NLR及两者联合对直肠癌淋巴结转移的检测效能

表3 CEA、NLR及两者联合对直肠癌淋巴结转移的检测效能

肿瘤标志物广泛应用于临床诊断中。因肿瘤生物学特征，不同肿瘤标志物可以在多种来源的肿瘤中表达；同一来源肿瘤也可以表达出多样的肿瘤标志物。就消化系统肿瘤而言，CEA在胃肠道恶性肿瘤中表达较多，而CA19-9更倾向于在胆道、胰腺肿瘤中表达。除了TNM分期外，术前血清CEA水平可以作为判断直肠癌患者预后的一个重要依据［1］。在乳腺癌患者中，CEA水平可以作为判断腋窝淋巴结转移与否的独立因素［2］。本研究中，直肠癌患者术前血清CEA和肿瘤大小、分期、淋巴结转移相关（p＜0.05）；这些因素都提示肿瘤有着较差的远期预后，和上述报道相似。

血清CA19-9亦广泛应用在消化道肿瘤的诊断，但其诊断价值尚存在一定的争议。有研究表明和正常人群相比，肿瘤患者血清CA19-9明显升高，但是其升高程度仅仅和肿瘤的分期相关，而和其他因素无关［3］。也有研究发现CA19-9和结直肠癌的分化程度、分期、淋巴结转移有明显相关［4-5］。合并有淋巴结转移及腹膜转移的胃癌患者CA19-9明显升高，CA19-9可以作为胃癌术前预测有无淋巴结转移的一个指标［6］。Akgül等［7］的结果表明术前炎症物质及较高的CA19-9表达和直肠癌远期的不良预后相关。然而，Qian等［8］通过分析129例直肠癌肝转移病例发现CEA和肿瘤的远处转移相关，而CA19-9和肿瘤的转移无关。本研究中我们发现血清CA19-9和临床资料及肿瘤各项特征均无关（P＞0.05）。因此我们推测CA19-9可以作为诊断消化道肿瘤的一个指标，但作为判断肿瘤预后的价值需要进一步研究。

肿瘤的发生、发展是一个受多因素影响的复杂过程，其具体机制尚未明确。肿瘤在生长过程中能够引起机体的炎性反应，炎性反应反过来可以作用于肿瘤，从而引起外周血炎性细胞和炎症物质发生改变。Toriola等［9］通过大样本的病例分析发现结直肠癌患者外周血炎症物质明显升高，但尚不足以作为早期诊断肿瘤的一个依据。NLR作为反映炎症的一个指标越来越受到临床医生的关注，国内学者在口腔、妇科、肺部等肿瘤中均对此做出研究。在骨肉瘤中NLR可以用来作为判断预后的重要因素［10］。然而相关文献报道并不一致，Lino-Silva等［11］就认为NLR和肿瘤的预后无关。但是也有研究表明血清较高的CEA及NLR表达和肿瘤不良预后相关，这两个分子标志物联合检测更具有意义，这也和我们的结果相似［12］。在本组资料中，我们发现NLR和肿瘤大小、淋巴结转移相关（p＜0.05）。并且我们通过绘制ROC曲线认为术前血清CEA、NLR的表达水平可以为临床医生判断肿瘤的大小、有无淋巴结转移等生物学特征提供重要的参考信息。两者的联合检测较单独检测更有意义。可为临床医生在直肠癌术前评估中提供有效的参考信息。

［1］ TARANTINO I，WARSCHKOW R，WORNI M，et al.Elevated preoperative CEA is associated with worse survival in stageⅠ-Ⅲ rectal cancer patients［J］.Br J Cancer，2012，107（2）：266-274.

［2］ WU SG，HE ZY，REN HY，et al.Use of CEA and CA15-3 to predict axillary lymph node metastasis in patients with breast cancer［J］.J Cancer，2016，7（1）：37-41.

［3］ 李健，乔世铭，史枫，等.联合检测血清 CEA、CA199、TGFα和TGFβ1在胃癌诊断中的价值［J］.同济大学学报（医学版），2015，36（3）：21-26.

［4］ 邱绪文，王祖斌.血清 CEA、CA199、CA724、CA242与结直肠癌关系的临床研究［J］.中国现代普通外科进展，2016，19（4）：326-327.

［5］ VUKOBRATBIJEDIC Z，HUSICSELIMOVIC A，SOFIC A，et al.Cancer antigens（CEA and CA 19-9）as markers of advanced stage of colorectal carcinoma［J］.Med Arh，2013，67（6）：397-397.

［6］ LAI H，JIN Q，LIN Y，et al.Combined use of lysyl oxidase，carcinoembryonic antigen，and carbohydrate antigens improves the sensitivity of biomarkers in predicting lymph node metastasis and peritoneal metastasis in gastric cancer［J］.Tumour Biol，2014，35（10）：10547-10554.

［7］ AKGÜL Ö，CETINKAYA E，YALAZA M，et al.Prognostic efficacy of inflammation-based markers in patients with curative colorectal cancer resection［J］.World J Gastrointest Oncol，2017，9（7）：300-307.

［8］ QIAN Y，ZENG ZC，JI Y，et al.Microinvasion of liver metastases from colorectal cancer：predictive factors and application for determining clinical target volume［J］.Radiat Oncol，2015，10：125.

［9］ TORIOLA AT，CHENG TYD，NEUHOUSER ML，et al.Biomarkers of inflammation are associated with colorectal cancer risk in women but are not suitable as early detection markers［J］.International Journal of Cancer，2012，132（11）：2648-2658.

［10］XIA WK，LIU ZL，SHEN D，et al.Prognostic performance of pretreatment NLR and PLR in patients suffering from osteosarcoma［J］.World Journal of Surgical Oncology，2016，14：127.

［11］ LINO-SILVA LS，SALCEDO-HERNÁNDEZ RA，RUIZ-GARCÍA EB，et al.Pre-operative neutrophils／lymphocyte ratio in rectal cancer patients with preoperative chemoradiotherapy［J］.Med Arch，2016，70（4）：256-260.

［12］ZHAN X，SUN X，HONG Y，et al.Combined detection of preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratio and CEA as an independent prognostic factor in nonmetastatic patients undergoing colorectal cancer resection is superior to NLR or CEA alone［J］.Biomed Res Int，2017，2017：3809464.