坦度螺酮与帕罗西汀治疗癫痫并发焦虑抑郁对比研究

夏俊博　吴玉彬　吴　瑾　冯玉龙　范军朝

1)河南省职工医院神经内科，河南 郑州 450002　2)河南大学第一附属医院，河南 开封 475000

癫痫是常见的神经内科慢性疾病，是大脑神经元兴奋过度引起的异常放电导致脑功能紊乱综合征，具有可持续引发癫痫的脑功能异常或脑结构紊乱。据统计，一般人群癫痫发病率5‰～7‰[1]。目前，临床缺乏效果优异的抗癫痫药物，治疗期间容易反复，使患者人格、智能均遭到损伤，给家庭带来沉重的负担。

癫痫发作时常伴有抑郁、自杀倾向、焦虑等情感障碍，据统计约29%的癫痫患者有严重精神障碍[2]。目前，帕罗西汀是常用新型抗抑郁、抗焦虑药物，但选择特异性低，用药后常出现植物神经症状、胃肠道不适等不良反应。枸橼酸坦度螺酮具有明显抗抑郁和抗焦虑效果，不良反应轻微，不会加重癫痫发作[3]。本研究对比两者对癫痫并发焦虑抑郁的效果。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2015-05—2016-05河南省职工医院神经内科治疗的并发抑郁焦虑的癫痫患者70例，按治疗方法分为对照组和观察组。观察组35例，男20例，女15例；年龄49～72(64.83±5.25)岁；癫痫病程0.7～5(2.56±1.20)a。对照组35例，男18例，女17例；年龄51～70(65.71±5.01)岁；癫痫病程1～6(2.70±1.01)a。2组性别、年龄、病程、HAMD评分、HAMA评分、BI评分、用药情况及癫痫发作类型均无明显差异(P>0.05)。用药情况及癫痫发作类型对比见表1。

表1　2组治疗前用药情况及癫痫发作类型对比　[n(%)]

注：部分性发作包括复杂部分性激发全面性发作、复杂部分性发作和简单部分性发作

1.2相关标准诊断标准[4]：参考国际抗癫痫联盟于1981年制定的关于癫痫发作国际分类标准和1989年制定的国际癫痫及其综合征分类诊断标准。纳入标准[5]：(1)符合诊断标准；(2)患者或其家属签署知情同意书；(3)确诊为抑郁症或焦虑症，即HAMA评分≥14分，HAMD评分≥17分；(4)颞叶癫痫发病超过6个月；(5)服用剂量稳定的1～3中抗癫痫药物超过2个月。排除标准[6]：(1)假性癫痫或非癫痫发作；(2)癫痫综合征或其他类型癫痫；(3)癫痫簇样发作或药物难治性癫痫；(4)有严重呼吸系统或肝、肾、心等重要器官病变；(5)既往有精神疾病；(6)严重中枢神经系统障碍；(7)研究前2周有单胺氧化酶抑制剂使用情况或近2个月内服5-HT1A、SSRI受体激动剂或其他抗抑郁、焦虑药物；哺乳期、妊娠期女性及对研究用药过敏。研究获得医院伦理委员会批准。

1.3方法

1.3.1治疗方法：2组均行常规治疗，根据病情服用拉莫三嗪片、丙戊酸类药物、左乙拉西坦片。观察组使用枸橼酸坦度螺酮胶囊(商品名：律康；国药准字：H20052328；生产商：四川科瑞德制药有限公司；规格：5 mg)治疗，3次/d，初始剂量30 mg/次。对照组使用盐酸帕罗西汀片(商品名：赛乐特；国药准字：H10950043；生产商：中美天津史克制药有限公司；规格：20 mg)治疗，1次/d，初始剂量20 mg/次，之后随病情逐渐增加，均治疗12周。患者在实验阶段可因任何原因主动退出研究，视为终止实验。

1.3.2评估工具及使用方法：使用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评估抑郁状态，量表包括入睡困难、有罪感、抑郁情绪、自杀、早醒、睡眠不深、工作和兴趣、躯体性焦虑、激越、阻滞、胃肠道症状、全身症状、体质量减轻，每项评分0～4分，根据严重程度分为极重度、重度、中毒、轻度，评分越高越严重[7]。使用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评估焦虑程度，包括认知功能、失眠、害怕、紧张、焦虑心境、躯体性焦虑、抑郁性焦虑等，共14项，总分56分，评分越高则焦虑越严重[8]。使用Barthel指数分级法评估日常生活能力，评分越高则能力越强[9]。

1.4观察指标随访12周，于治疗前及治疗后12周进行肝肾功能及血常规实验室检查，记录用药不良反应，记录治疗前后癫痫发生次数。评估总有效率[10]：癫痫发作停止，为完全控制；发作频率降低>75%为显效；发作频率降低50%～75%为有效，其余为无效，总有效=有效+显效+完全控制。

2　结果

2.12组治疗前及治疗后12周HAMD及HAMA评分对比治疗前2组HAMA及HAMD评分均无明显差异(P>0.05)；治疗后12周观察组HAMA评分及HAMD评分明显降低且低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2　2组治疗前及治疗后12周HAMD及HAMA评分对比分)

2.22组治疗前及治疗后12周癫痫发作次数、BI评分比较治疗前2组癫痫发作次数及BI评分均无明显差异(P>0.05)；治疗后12周观察组癫痫发作次数明显减少，BI评分明显提高，与治疗后12周对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3　2组治疗前及治疗后12周癫痫发作次数、BI评分比较

2.32组治疗后12周疗效对比观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。见表4。

2.42组不良反应发生情况对比治疗后12周观察组不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5　2组不良反应发生情况对比　[n(%)]

3　讨论

3.15-HT1A与癫痫并发抑郁焦虑的关系癫痫并发抑郁提高了治疗难度，对患者预后也产生一定不良影响。目前尚不清楚癫痫患者并发抑郁和焦虑等情感障碍的机制，但目前大多数研究者认为，社会因素、心理因素、生物因素等均可引起癫痫抑郁、焦虑。最近研究发现，癫痫和抑郁存在某种共同病因和病机，5-HT1A在癫痫并发抑郁中具有重要作用，与癫痫和抑郁发生、发展均有一定关系，而5-HT1A在癫痫并发抑郁研究中成为热点。顾成宇等[11]研究发现，坦度螺酮有效率(75.02%)较帕罗西汀(53.26%)高(P<0.05)，与本研究基本一致，表明坦度螺酮治疗癫痫并发焦虑效果更好。

3.2枸橼酸坦度螺酮对抑郁焦虑的治疗效果枸橼酸坦度螺酮作为5-HT1A受体激动剂具有明显抗抑郁、焦虑情绪作用，其机制是能选择性对大脑边缘系统的5-HT1A受体进行激动，从而发挥显著的抗焦虑效果；坦度螺酮能下调突触前膜5-HT1A受体密度，因此，发挥抗抑郁作用[12]。观察组治疗后12周HAMA评分及HAMD评分明显降低且低于对照组(P<0.05)。提示两种药物均有明显抗抑、郁焦虑效果，但坦度螺酮效果更好，考虑可能与以下因素有关：(1)坦度螺酮起效更快，相比起效较慢的帕罗西汀，前者发挥药效的速度更快；(2)作为新型5-HT1A受体激动剂，坦度螺酮能选择性激动5-HT1A受体，特异性好，能通过激动颞叶皮层、海马体、扣带回、岛叶等处5-HT1A受体发挥更好的抗焦虑、抑郁效果，同时控制颞叶癫痫[13]。

3.3枸橼酸坦度螺酮抑制癫痫发作的效果治疗后12周，观察组癫痫发作次数明显低于对照组(P<0.05)。郑娴等[14]研究发现，其不仅能缓解患者焦虑抑郁情绪，还能降低癫痫发作频次。考虑与以下因素有关：(1)癫痫与抑郁焦虑共病，癫痫发作频率是焦虑和抑郁发病的独立危险因素，缓解焦虑、抑郁症状能反作用于癫痫，避免不良情绪加重癫痫病情，从而减少癫痫发作次数，发挥双赢效果[15-16]；(2)5-HT1A受体在癫痫并发焦虑、抑郁中有重要作用，虽然目前具体机制仍不清楚，但5-HT1A与病情的密切关系被大多学者意识到，坦度螺酮能作用于5-HT1A，从而减少癫痫发作次数。癫痫发作频率、患者抑郁及焦虑程度等严重影响患者日常生活能力，降低癫痫发作频率、缓解抑郁及焦虑程度，能有效改善患者精神及身体状态，提高日常生活能力[17-19]。

3.4安全性分析整个研究中2组均未发生严重不良反应，因此认为，只要合理用药，帕罗西汀和坦度螺酮均不会诱发癫痫大发作。朱雪莲等[20]研究提出，颞叶癫痫并发抑郁、焦虑患者应用帕罗西汀时应坚持初始剂量小，之后逐渐增加的原则。与本研究中2组用药原则相同。本研究还发现，观察组用药不良反应发生率低于对照组(P<0.05)，提示坦度螺酮的安全性更好，具体原因尚需进一步研究。

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