CXCL16与炎症性肿瘤

2018-04-04杨画，寻阳，刘靖，刘连，刘芳

佛山科学技术学院学报（自然科学版） 2018年5期

杨画，寻阳，刘靖，刘连，刘芳

（佛山科学技术学院医药工程学院，广东佛山528000）

很多的基础、临床和流行病学的研究已经证实，慢性炎症对肿瘤的起始、生长和恶化都起到了促进作用[1]。在结肠癌、胃癌和肝癌等多种癌症发生过程中，炎症引起的氧化应激反应起到了促进作用[2]。比如说，胃幽门螺杆菌的感染有增加胃癌风险的趋势。慢性乙肝及丙肝，或者肝吸虫病可增加肝癌风险。自身免疫性疾病，例如自身免疫性肠病，与结肠癌的发病密切相关。这些是典型的炎症导致癌症发病的例子。尽管病原学导致某种特定肿瘤发病的机制并不适用于所有其他癌种，但它们本质上的发病机制都是相同的，就是炎症的诱导和维持[3]。

趋化因子是细胞因子家族中一个重要分支，其配体与受体结合能激发细胞内信号转导，介导一系列细胞生物反应，广泛参与机体的生理及病理过程，影响免疫系统发生作用。多种肿瘤细胞可分泌趋化因子，其与肿瘤的发展和转移密切相关。近年来，人CXC型趋化因子16（CXCL16，又称SR-PSOX）和受体CXCR6在人类炎症疾病及恶性肿瘤中的表达及作用日益受到重视。

本综述回顾近5年，CXCL16在恶性肿瘤中的研究进展。

1 趋化因子CXCL16

CXCL16属于CXC趋化因子家族成员，因其同时具有受体的功能，也被称为磷脂酰丝氨酸以及氧化脂蛋白的清道夫受体。人类CXCL16基因定位于染色体17p13上，编码254个氨基酸。CXCL16蛋白有跨膜型（trans-membrane CXCL16，TM-CXCL16）和可溶性（soluble CXCL16，sCXCL16）2种存在形式。解整合素金属蛋白酶 10、17（A disintegrin and metalloproteinase，ADAM 10、17）可以促进 TM-SCXCL16胞外域的脱落从而成为sCXCL16。CXCR6是CXCL16的唯一受体，基因位于第3号染色体上，是由7段跨膜区序列、胞内的羧基端及胞外的氨基端组成的G蛋白偶联受体。

2 CXCL16与炎症性疾病

最初对CXCL16和CXCR6的研究集中在一系列炎症性疾病有关。在肾脏疾病中，前炎症因子刺激可促进CXCL16在肾小球血管内皮细胞上的表达[4]。在肺部疾病中，前炎症因子可上调支气管上皮细胞CXCL16的表达[5]。在心血管疾病中，冠状动脉疾病中呈现高水平CXCL16表达[6]。糖尿病方面，晚期糖基化终末产物及葡萄糖可上调巨噬细胞CXCL16表达从而导致动脉粥样硬化[7]。CXCL16和CXCR6的相互作用在T淋巴细胞和单核细胞的聚集及斑块形成中也发挥重要作用[8]。此外，CXCL16/CXCR6还与肝胆炎症、类风湿性关节炎和肠炎性疾病、口腔炎等一系列炎症性疾病有关[9]。

3 慢性炎症与肿瘤

很多基础、临床和流行病学的研究已经证实，许多慢性炎症是肿瘤的先兆，而免疫细胞的相互作用可通过刺激肿瘤细胞增殖和血管生成而促进肿瘤细胞的增殖。机体免疫系统和肿瘤细胞之间相互作用参与了从免疫监视到免疫逃避的众多步骤，甚至起到了激发和促进作用，而剥夺免疫细胞或免疫调节基因可以阻碍肿瘤的发展。

4 CXCL16与消化道肿瘤

既往研究已证实CXCL16在结直肠癌中表现为抑制肿瘤生长作用。2013年在小鼠体内实验中，研究人员得出CXCL16招募NK-T细胞从抑制肝转移[10]。2015年CHUNG S也通过血管生成蛋白谱和细胞内信号谱验证，转移的结直肠癌细胞系中CXCL16的表达下调[11]。研究认为，CXCL16能通过活化巨噬细胞，诱导其分泌TNF-α从而激活死亡受体凋亡信号通路抑制肝转移[12]。2016年研究发现，在结直肠癌的粘膜相关T（Mucosal-associated invariant T，MAIT）细胞激活后，不仅能降低肿瘤的恶性程度，同时还可以直接杀伤肿瘤细胞，该作用可能与MAIT高表达CXCL16及其配体CXCR6有关[13]。

在胃癌细胞株发现七叶皂素能够降低胃癌细胞的侵袭性和转移性，主要通过抑制sCXCL16的表达和促进TM-CXCL16的表达，提示sCXCL16和TM-CXCL16在胃癌中有不同的作用[14]。LU X发现CXCL16能通过激活MAPK和PI3K通路诱导胃癌细胞凋亡[15]。

在裸鼠实验中发现，内皮细胞能通过高表达CXCL16，通过Akt/PI3K和NF-κB信号通路上调肝癌肿瘤细胞MMP2和MMP9的表达，从而引起肝癌细胞的高侵袭性和高转移性[16]。肿瘤相关成纤维细胞能够通过分泌CXCL16促进肝癌细胞的转移[17]。

5 CXCL16与乳腺癌、生殖系统肿瘤

CXCL16与乳腺癌的关系也得到深入的研究。CXCL16在乳腺癌中的表达均与正常组织存在差异[18]，FANG Y发现高表达CXCL16不仅能够促进乳腺癌细胞的凋亡，同时能够降低其侵袭性[19]。但XIAO G却在实验中发现，CXCL16通过激活ERK1/2信号通路，从而导致提高乳腺癌细胞的侵袭性和转移能力。CHUNG B也证实，导致脑转移的乳腺癌癌相关成纤维细胞中CXCL16高表达，抑制CXCR6能显著抑制肿瘤细胞的迁移到脑转移癌相关成纤维细胞聚集体[20]。这可能与不同形态的CXCL16对乳腺癌有不同作用有关，因此，CXCL16与乳腺癌的关系仍有待进一步深入验证。对乳腺癌的治疗研究中发现，蛇毒液提取物结合纳米二氧化硅能够起到对乳腺癌的抑制作用，检测发现主要与CXCL16及其受体的表达显著下调相关，提示抑制CXCL16及其受体的表达能成为治疗乳腺癌的新方向[21]。

在生殖系统肿瘤中，CXCL16也有新的研究进展。2013年，HUANG Y发现CXCL16在宫颈癌中高表达[22]。卵巢癌高表达sCXCL16提示预后不佳，但与总CXCL16和CXCR6的表达量无关，sCXCL16、总CXCL16和CXCR6与淋巴结浸润无关[23]。

6 CXCL16与呼吸系统肿瘤

免疫组化法检测在非小细胞肺癌组织中CXCL16的高表达，同时在非小细胞肺癌细胞株A549发现，高表达CXCL16的细胞株具有更高的侵袭性[24]，提示CXCL16可以用作非小细胞肺癌的早期检测标志物[25]。腺癌患者血清水平的CXCL16显著高于鳞状细胞癌患者，CXCL16与腺癌细胞的的高侵袭性和迁移性相关[26]。2018年最新研究发现，CXCL16能够通过激活NF-κB信号通路从而提高肺癌的增殖力和转移性[27]。CXCL16与鼻咽癌的作用也有新进展。Mek抑制剂能通过降低CXCL16的表达，降低鼻咽癌细胞的生长能力和肿瘤内的血管形成[28]。

7 CXCL16与泌尿道肿瘤

在前列腺癌发现，CXCL16能将间质干细胞募集到前列腺癌肿瘤内，使之转化为肿瘤相关纤维母细胞，并参与到肿瘤细胞的上皮-间质转化（EMT），最终促进前列腺癌转移[29]。P M HERSHBERGER也证实，抑制CXCL16/CXCR6的表达，能够抑制前列腺癌的转移[30]，高表达CXCL16/CXCR6是前列腺癌预后不佳的独立因子。sCXCL16在尿路上皮癌中，也能作为一个独立的预后因子，高表达sCXCL16的患者预后更差，并且肿瘤更容易向深层浸润[31]。

8 CXCL16与淋巴瘤

淋巴造血系统肿瘤中，对CXCL16/CXCR6的研究开展较晚。2013年DEUTSCH等[32]观察到，在胃粘膜相关淋巴瘤（MALT）向DLBCL转化过程中，常有CXCR6等趋化因子受体表达上调。CXCL16与淋巴瘤，尤其是B细胞淋巴瘤的发生、发展密切相关。LIU F发现在多种淋巴瘤（包括B细胞和T细胞淋巴瘤）的组织标本和细胞株中均可检测到CXCL16的表达[33]，且霍奇金淋巴瘤H/RS细胞CXCL16表达与CD99表达呈负相关[34]霍奇金淋巴瘤中CXCL16的表达和肿瘤性HRS细胞与微环境的作用，发现CXCL16主要通过背景CD4+T淋巴细胞影响HL微环境。弥漫大B细胞淋巴瘤中，QIU B等发现CXCL16/CXCR6在肿瘤细胞上共表达，跨膜型CXCL16（Trans-membrane,CXCL16,TM-CXCL16）的高表达可能是DLBCL预后不良的标志[35]。