IL-18在脓毒症及脓毒症休克中预测死亡的作用

杨 蕊 ，许 华 ，王 兵 ，王勇强

（1.天津医科大学一中心临床学院重症医学科，天津300192；2.天津市第一中心医院重症医学科，天津市急救医学研究所，天津300192）

脓毒症是宿主对感染的反应失调，产生危及生命的器官功能损害。脓毒症休克是指脓毒症伴循环及细胞/代谢功能障碍，其死亡风险较高。脓毒症和脓毒症休克是ICU中主要的医疗问题，每年全国的脓毒症患者为数百万人，且死亡人数超过患病人数的1/4，死亡率同多发伤、急性心肌梗死及中风相当[1]。而脓毒症休克患者的死亡率为25%～80%[2]。炎症反应作为整个病程中的主要部分，会释放一系列炎症因子并产生级联“瀑布反应”，严重者发展为器官功能障碍[3]。与脓毒症相关的炎症因子包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18[4]。固有免疫系统作为人体免疫防御的第一道防线，是促炎反应信号通路的起点[5]。这条通路的关键部分是caspase-1激活并释放具有生物活性的促炎因子IL-1β和IL-18[6]。有研究表明，同时抑制IL-1β和IL-18释放对感染性休克具有治疗作用[7]。本次试验通过收集病例并检测 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18，分析炎症因子在预测严重脓毒症及脓毒症休克患者死亡中的作用。

1　资料与方法

1.1研究对象入选对象为2015年2月-2017年2月入住天津市第一中心医院ICU并确诊为脓毒症患者计51名，其中包括脓毒症患者25人，脓毒症休克患者26人；同时随机选取入住ICU治疗但未患脓毒症的对照组患者20人。对照组的病人不存在感染迹象。本次研究经本院医学伦理委员会批准，所有患者均已签署知情同意书。

试验组纳入标准：（1）所有患者的确诊均依据2016年欧洲重症医学会（ESICM）/美国危重病学会（SCCM）制定的脓毒症诊断标准[8]；（2）脓毒症休克患者存在血流动力学障碍，在充分容量复苏后仍需血管活性药物以维持平均动脉压≥65 mmHg,血清乳酸浓度＞2 mmol/L。试验组患者基础疾病主要为重症肺炎、血行感染、严重腹腔感染、胆道感染、多发伤、皮肤组织感染等。对照组患者为非炎症性疾病。

试验组排除标准：（1）高尿酸血症患者；（2）合并恶性肿瘤的患者；（3）1年内接受过化疗的患者；（4）5 d内接受过输血治疗的患者；（5）急性冠脉综合征患者；（6）半年内接受过穿刺置管的患者；（7）1 年内接受过心脏外科手术的患者；（8）HIV阳性者。

1.2样品采集病例确诊后24 h内抽取病人静脉血3mL，使用离心机以2000r/min的速度离心10min，取上清液并保存于-80℃冰箱内待用。

1.3观测指标观察并比较两组患者及对照组确诊后 24 h 内 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18水平。所有患者用ELISA检测血浆炎症因子水平（试剂盒购自北京晶美公司）。

1.4统计学处理采用SPSS19.0统计学软件处理数据，计量资料以±s表示，两组间比较采用t检验；采用多变量Logistic回归分析方法筛选出最可能导致死亡的因素，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1试验组与对照组之间参数的比较脓毒症及脓毒症休克患者APACHEⅡ评分、SOFA评分、死亡率均显著高于对照组（t值分别为4.61、3.71；3.55、3.85；4.01、3.29；P 均＜0.05），并且脓毒症休克患者APACHEⅡ评分及死亡率均显著高于脓毒症患者（t值分别为 3.37、4.14；P＜0.05），但是脓毒症患者与脓毒症休克患者的SOFA评分无统计学差异（t=1.64，P＞0.05），见表 1。

表1　脓毒症患者、脓毒症休克患者和对照组的临床参数（±s）Tab 1 Clinical parameters for septic patients,septic shock patients and the control group（±s）

表1　脓毒症患者、脓毒症休克患者和对照组的临床参数（±s）Tab 1 Clinical parameters for septic patients,septic shock patients and the control group（±s）

a.急性生理与慢性健康评分;b.序贯器官衰竭估计评分

组别　例数　年龄/岁　性别（男/女）　A P A C H EⅡ评分a　S O F A评分b　I C U死亡率/%对照组　2 0　6 1.2±1 2.7　9/8　6.2±2.9　1.5±0.5　1 0脓毒症患者　2 5　6 2.5±1 5.9　1 5/8　1 1.9±4.9　7.5±2.2　4 4脓毒症休克患者　2 6　6 6.0±1 7.5　1 4/1 1　1 6.5±6.2　7.9±2.9　6 1.5

2.2炎症因子与死亡率的关系与对照组相比，脓毒症患者及脓毒症休克患者血清IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-18浓度水平有显著升高（t值分别为3.01、3.35；4.64、3.72；3.68、3.07；3.17、3.46；3.93、3.64；P均＜0.05）。IL-10水平在各组间无显著差异（t值分别为 0.74、0.68；P＞0.05）。

由于脓毒症患者组与脓毒症休克患者组均有死亡病例，故分别比较这两组生存者与死亡者血浆炎症因子水平发现，死亡者的IL-6、IL-8及IL-18浓度水平明显升高（t值分别为 3.52、3.49；2.93、3.16；3.86、4.03；P 均＜0.05），而 IL-1β、TNF-α 浓度水平无明显升高（t值分别为 0.82、0.68；0.688、1.35；P＞0.05），见表 2。2.3脓毒症患者致死因素的多元logistic回归分析以死亡为因变量，IL-6、IL-8、IL-18浓度水平为自变量，进行多元logistic回归分析，结果提示IL-18表达水平是导致死亡的独立危险因素，见表3。

表2　脓毒症患者及脓毒症休克患者中生存及死亡者炎症因子的比较Tab 2 Comparison of inflammatory factors in survivors and non-survivors among septic patients and septic shock patients

表3　多变量logistic回归分析IL-18对脓毒症患者死亡的预测作用Tab 3 Multivariable logistic regression analysis of the predictive value of IL-18 on the death of septic patients

3　讨论

据世界卫生组织不完全统计，发达国家脓毒症发病率以每年8%~13%的速度急剧增加，且住院患者的病死率高达30%~60%。脓毒症以严重的炎症反应为特征，并会导致低血压和组织灌注不足。尽管近年来关于脓毒症的机制研究较多，但其确切机制仍未阐明。

已有文献报道IL-18在脓毒症中具有诊断和预测价值[10]。IL-18是广泛分布于体内的促炎因子，在感染所致的脓毒症级联“瀑布反应”中具有重要作用[11]。李红云等[13]运用CLP脓毒症模型，并检测肝、肺、肾组织中的IL-18水平，结果提示IL-18水平在各组织中均明显升高，故该研究认为IL-18在脓毒症中有重要作用。Arndt等[7]研究表明IL-18在脓毒症患者病情稳定时迅速下降，但当发生严重全身感染时IL-18浓度水平反而持续升高，提示IL-18很有可能与脓毒症患者的预后相关。然而，关于IL-18在脓毒症及脓毒症休克预后中的作用尚罕见研究报道。

本试验通过检测脓毒症患者及脓毒症休克患者血浆中炎症因子的表达情况，发现IL-18对于脓毒症及脓毒症休克患者死亡率的预测有十分重要的作用。为明确导致脓毒症休克患者组死亡率增高的影响因素，本次试验检测了相关炎症因子[14]。经试验证实，脓毒症患者及脓毒症休克患者IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-18 浓度水平有显著升高（P＜0.05）。而对比脓毒症患者组及脓毒症休克患者组中生存者与死亡者的血浆炎症因子水平发现，死亡者的IL-6、IL-8及 IL-18浓度水平明显升高（P＜0.05），其他炎症因子无明显升高。许多研究表明IL-1β和IL-18有相似的作用[15]，但是本次研究表明IL-18在脓毒症休克死亡患者中明显增高，与IL-1β相比，IL-18更适合作为预测因子。

为进一步探讨影响脓毒症患者及脓毒症休克患者死亡率的因素，本研究通过多元logistic回归分析发现，IL-18表达水平是导致死亡的独立危险因素。尽管有研究表明应用中和IL-1β或中和所有白介素的药物可以提高脓毒症患者的生存率[16]，但我们的研究表明在这些炎症因子中，IL-18对死亡率有更显著的影响。

综上所述，IL-18对于脓毒症及脓毒症休克患者死亡率的预测有十分重要的作用。这为研究有效的脓毒症治疗药物和降低脓毒症的死亡率提供了很好的依据，值得进一步的研究和推广。

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