浅谈医疗器械生产企业的验证管理

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验证是指用以证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。

一、验证的分类

在“药品生产验证指南”总则中FDA的专家将验证基本上分为三大类:前验证、回顾性验证和再验证。在企业验证的实践中，验证还存在另一种形式，即同步验证。每种类型的验证活动均有其特定的适用条件。

1.前验证

前验证通常指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。

2.同步验证

同步验证系指“在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动”。

3.回顾性验证

当有充分的历史数据可以利用时，可以采用回顾性验证的方式进行验证。同前验证的几个批或一个短时间运行获得的数据相比，回顾性验证所依托的积累的资料比较丰富；从对大量历史数据的回顾分析可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性也更好。

4.再验证

所谓再验证，系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。根据再验证的原因，可以将再验证分为下述三种类型：

①药监部门或法规要求的强制性再验证；

②发生变更时的“改变”性再验证；

③每隔一段时间进行的“定期”再验证。

二、验证程序

1.验证项目

以无菌医疗器械为例，按照《医疗器械生产质量管理规范》的要求，需要做的验证项目如下：

(1)人员净化效果(手消毒)验证

(2)人手及产品初始菌验证

(3)洁净工作服清洗效果验证

(4)消毒剂消毒效果验证

(5)洁净室最大容纳人数验证

(6)空调净化系统验证

(7)洁净区清洁消毒验证

(8)制水系统验证

(9)压缩空气系统验证

(10)关键生产及检测设备的验证

(11)设备工装工具的清洁验证

(12)产品的设计验证、确认及设计转换的确认

(13)无菌包装封口过程确认

(14)产品、物料和自配试剂的有效期验证

(15)对关键过程的验证和特殊过程的确认

(16)物料及产品清洗的验证

(17)物料及产品初始污染菌和微粒污染验证

(18)产品初始菌和微粒污染验证及其检测方法的验证

(19)无菌检验方法验证

(20)微生物限度检验方法验证

(21)环氧乙烷灭菌过程确认及使用软件的确认

2.验证计划

质量部根据验证项目制定公司的验证计划：包括验证领导小组及职责、验证时间安排、验证目的、验证范围等内容，并报管代审批。

3.验证方案

验证领导小组组长制定验证方案：确定验证目的、验证范围、验证人员及职责、验证具体内容、再验证等工作。报管代批准后实施。

验证方案的内容包括：简介、背景、验证范围、实施验证的人员、试验项目、验证实施步骤、合格标准、漏项与偏差丧及附录。

4.验证实施

验证领导小组组织实施：做好验证前准备工作，验证领导小组负责收集整理验证数据，填写验证记录，上报验证组长审核。验证过程中，如需对验证方案进行补充和修改时，说明补充和修改方案，由验证组长审核。对出现的偏差以及处理的方法要有书面的说明，一起报验证组长审核。

5.验证报告

验证领导小组写出正式的验证报告，验证报告的内容包括：简介、系统描述、相关的验证文件、人员及职责、验证合格的标准、验证的实施情况、验证实施的结果、偏差及措施、验证的结论。

项目验证小组其他成员按以下要求对验证报告进行审定：

(1)验证工作是否按原定计划完成。

(2)验证方案在实施过程有无修改，修改的理由是否明确并获批准。

(3)验证记录是否齐全，数据是否按规定填写。

(4)验证结果是否符合设定的标准，对偏离标准的结果是否做过调研，是否有适当的解释。

6.验证合格证

验证报告经验证小组审定后，由验证领导小组成员签字，验证组长审批，最后交管理者代表批准。验证报告批准后，由质量部发放《验证合格证》。

7.验证文件存档

所有验证文件(包括验证方案、验证记录和验证报告等)由验证领导小组汇总、整理、装订后，由质量部存档备查。

【参考文献】

[1]《医疗器械生产质量管理规范》.

[2]《药品生产验证指南》2003年版.

[3]侯仁秀 郭桂秋.验证管理在GMP制药企业中的应用[J].山东医药工业,2001,20(6):57-59.