植物病理学领域蛋白乙酰化修饰研究进展

郭倩倩 杨倩倩 宋丽敏 梁文星

（青岛农业大学植物医学学院，青岛 266109）

1 蛋白质乙酰化修饰概述及研究历程

蛋白质乙酰化是蛋白翻译后修饰的一种，包括组蛋白和非组蛋白的乙酰化修饰，是一种普遍存在的动态、可逆的蛋白质翻译后修饰方式。它参与了包括转录调控、信号通路调控、蛋白质稳定性调控、细胞代谢和病原微生物感染调控等多个生理病理过程［1］。蛋白乙酰化分为乙酰化和去乙酰化两个过程，分别由乙酰基转移酶（Histone/Lysine acetyltransferase，HATs/KATs） 和去乙酰化酶（Histone/Lysine deacetylase，HDACs/KDACs） 协同调控完成。目前，已发现的植物乙酰基转移酶有20多种，主要分为4个家族：（1）GNAT（Gcn5-related N-acetyltransferase）， 包 括4个 亚 家 族：GCN5、HAT1、HPA2和ELP3。该家族是目前研究较为清楚的乙酰基转移酶，在植物中该家族在N端具有超过100个氨基酸的保守序列，C端存在一个bromodomain结构域［2］；（2）MYST，该家族成员众多，结构多变，但是均具有高度同源的MYST结构域，该结构域中存在一个C2HC的锌指结构，对HAT的酶活性有重要作用［3］；（3）p300/CBP，该家族成员众多，在结构上具有富集半胱氨酸的HAT结构域、Znf-TAZ结构域和Znf-ZZ结构域，还有部分保守的PHD-ZnF 结构域［4-5］；（4）TAFII-250（TATA-binding protein-associated factor）家族，其功能主要是编码TATA结合蛋白相关因子［6-7］。组蛋白去乙酰化酶可分为3类：（1）依赖于Zn2+存在的RPD3/HDA1家族，其家族同源性较高，N端的结构域保守性强，目前的研究表明RPD3/HDA1主要分布在细胞核与细胞质，参与生长发育和胁迫反应的调控；（2）NAD+依赖型的SIR2家族，具有高度保守性。大部分SIR2家族成员主要存在于核仁中，其功能非常广泛；（3）植物所特有的HD家族，该家族在酵母和动物体内未发现，研究表明该家族蛋白主要定位于细胞核中［8-10］，可能参与了核仁染色质结构和功能的调控。

1964年，Allfrey等［11］提出真核生物组蛋白乙酰化作为一种蛋白质翻译后修饰与基因的转录调控存在一定联系。随后的研究证实乙酰化的核心组蛋白存在于具有转录活性的染色质当中。2000年，Kouzarides［12］预测乙酰化修饰在生物体内和磷酸化修饰具有同等重要的地位。2006年，Kim等［13］首次在HeLa细胞和小鼠肝脏细胞线粒体发现乙酰化修饰。随后的一系列研究结果表明，在多种真核与原核生物的蛋白质上存在乙酰化修饰，参与转录、新陈代谢、细胞信号转导、细胞凋亡等多个过程。

鉴于蛋白质乙酰化的重要性，蛋白质乙酰化的检测技术也不断发展。乙酰化修饰的检测技术与磷酸化相比有很大的不同，磷酸化检测方式比较简单，可以通过原位磷酸化标记和磷酸化特异性抗体等手段进行研究。对于乙酰化的研究方式则主要有质谱鉴定、特异性乙酰化抗体鉴定、标记底物为基础的方法等。这些技术的发展为蛋白质乙酰化修饰的发现以及乙酰化修饰在生理与病理条件下所发挥的功能的研究起到至关重要的作用。随着检测技术的发展，许多非组蛋白的乙酰化修饰已经被鉴定，p53是第一个被发现的被乙酰化修饰的非组蛋白，其乙酰化位点存在于C端的DNA结合域，因此，乙酰化修饰能够影响p53与目的DNA的结合［14］。P53的发现证明乙酰化修饰不仅存在于组蛋白中，也存在于非组蛋白中，为乙酰化修饰的研究开辟了新思路。

2 乙酰化修饰与植物抗病反应

在植物中，相对于组蛋白乙酰化研究，非组蛋白的乙酰化研究相对较少。Wu等［15］利用质谱分析在拟南芥（Arabidopsis thaliana）中发现了57个乙酰化蛋白存在64个修饰位点，这些非组蛋白的修饰能够影响蛋白的功能。随着越来越多的乙酰化蛋白的研究，调控乙酰化修饰的乙酰基转移酶和去乙酰化酶也引起了人们的广泛关注。这两类酶广泛参与了植物的生长发育的调控，包括种子发育［16］、根发育［17］、花发育［18］以及器官生长过程中细胞的增殖［19］和死亡［20-21］等。在植物的生长发育过程中，除了非生物胁迫（如寒冷、干旱等）外，还会受到病毒、细菌、真菌和昆虫等生物的侵害。研究表明，乙酰化修饰不仅参与植物应对非生物胁迫的调控，也参与了植物应对生物胁迫的调控反应。

拟南芥中AtHDA19是组蛋白去乙酰化酶家族中第二亚家族成员，该基因的缺失突变体对灰葡萄孢（Botrytis cineara）的基础防御显著增强，抗病相关基因表达上调［22］。AtHDA19的功能缺失还能提高植株对丁香假单胞杆菌（Pseudomonas syringae）的抵抗能力，将HDA19敲除后水杨酸含量增加，与此同时病程相关蛋白PRs的含量升高，从而提高了拟南芥抵抗病原菌的能力［23］。还有研究表明，AtHDA19的过量表达能够提高乙烯途径关键因子的表达量，从而增强植物对病原菌的抗性［24］。拟南芥NBLRR蛋白RRS1-R的WRKY结构域能够被青枯菌（Ralstonia solanacearum）的效应因子PopP2乙酰化，使RRS1-R不能与DNA结合，从而激活了RPS4介导的免疫反应［25］。丁香假单孢杆菌（P. syringae）效应因子HopZ3具有乙酰基转移酶活性，它能够乙酰化寄主植物RPM1免疫复合物的RIPK和RIN4，抑制受体介导的免疫反应［26］。李涛等［27］利用VIGS（Virus induced gene silencing）技术，以高抗青枯病‘LS189’和感青枯病‘Heinz1706’为研究对象分别沉默了番茄组蛋白去乙酰化酶家族中的SlHDA1、SlHDA3、SlHDA4、SlHDA6、SlHDA7、SlHDA8、SlHDA9、SlHDT1、SlHDT2、SlHDT3、SlSRT1 和SlSRT2，并接种青枯病病菌。结果发现SlSRT2和SlHDA6突变体在感病品种背景下发病率显著降低，而SlHDT、SlHDA1和SlHDA9突变体提高了抗病品种的发病率，说明去乙酰化修饰参与了对青枯病的抗性反应［28］。Melo-Braga等［29］发现在小卷叶蛾侵染葡萄后，植物中20多个乙酰化位点发生变化，其中钙结合蛋白的第95位赖氨酸乙酰化水平显著升高。疫霉菌（Phytophthora）的效应因子PsAvh23能够抑制大豆中ADA2-GCN5的结合，降低GCN5的酶活性，减弱对寄主植物H3K9的乙酰化，使防卫基因表达量下降，从而降低植物抵御病害的能力［30］。水稻特有的HD2家族成员HDT701能够参与水稻的天然免疫反应，过量表达OsHDT701的水稻转基因株系中组蛋白H4的乙酰化水平下降，对稻瘟病菌（Magnaporthe oryzae）抗性降低，相反，该基因沉默后，组蛋白H4的乙酰化水平升高，对稻瘟菌的抗性增强，说明HDT701能够负调控水稻的免疫反应［31］。水稻的SIR2家族成员OsSRT702基因在水稻抗病过程中起到负调控作用，该基因沉默后植株体内的水杨酸含量升高，增强了水杨酸介导的抗病过程［32］。拟南芥SIR2家族成员中的AtSRT2基因受细菌性斑点病菌诱导下调，能够抑制病原菌诱导基因EDS5的表达［33］。同时，研究表明该基因也参与了水杨酸介导的抗病过程［34］。这些结果表明蛋白乙酰化修饰参与了植物生物胁迫的调控反应。

3 植物病原菌的乙酰化研究

Ouidir等［35］总结了近年来细菌中乙酰化蛋白的研究进展，认为乙酰化蛋白参与多个新陈代谢、适应及致病过程。目前，多种生物体内的乙酰化蛋白已经被鉴定，包括大肠杆菌（Escherichia coli）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）等。Yu等［36］利用纳米技术-高效液相色谱与多级串联离子阱联用分析（nano-HPLC/MS/MS）技术在大肠杆菌（E.coli）中检测到85个乙酰化修饰的蛋白，共125个乙酰化位点，大部分的乙酰化蛋白与代谢有关。青枯菌（R. solanacearum）的效应因子PopP2属于半胱氨酸蛋白酶家族，与植物细胞核中RRS1-R相互作用，利用液相色谱/串联质谱分析表明，PopP2具有乙酰基转移酶活性，其酶活性的丧失会使病原菌侵染植物的能力发生改变［37］。丁香假单胞杆菌（P.syringae）HopZ3是YopJ家族的一个乙酰基转移酶，其能够乙酰化寄主植物RPM1免疫复合物的RIPK和RIN4，抑制受体介导的免疫反应，通过HopZ3介导的乙酰化作用，有利于病菌的侵染［38］。

目前，植物病原真菌中的乙酰化蛋白研究较少，但是已经有不少报道证实蛋白乙酰化与病原菌的致病力有密切关系。Sun［39］等利用质谱分析在稻瘟菌（M. oryzae）中鉴定到1 269个蛋白中存在着2720个乙酰化位点，对其进行功能预测分析发现，许多蛋白在菌丝的生长以及致病过程中起着重要作用。灰葡萄孢（B. cineara）是葡萄孢一个最大类群，寄主广泛，对作物造成重大经济损失，Lv等［40］对其赖氨酸乙酰化蛋白进行质谱分析发现954个蛋白中存在1 582个乙酰化位点，生物信息学分析表明乙酰化蛋白广泛分布于病原菌细胞内，参与了翻译、转录和次生代谢等几乎所有的生物学过程。其中有6个已报道的与致病性相关的蛋白也存在着乙酰化修饰，这些结果表明，乙酰化修饰可能在灰葡萄孢的致病过程中起着关键性作用。Zhou等［41］在禾谷镰刀菌（Fusarium graminearum）中鉴定到364个蛋白的577个乙酰化位点，发现10种与致病力或DON毒素生物合成相关的蛋白存在乙酰化修饰，包括4个转录因子，4个蛋白激酶和2个磷酸酶。Ding等［42］将稻瘟病菌（M. oryze）中有去乙酰化酶活性的TIG1敲除后发现，该突变体致病力完全丧失。将黄曲霉菌（Aspergillus flavus）中乙酰基转移酶Rtt109敲除后发现，H3K56乙酰化水平显著降低，敲除突变体致病力下降［43］。圆斑根腐病菌（Cochliobolus carbonum）HDC1与酿酒酵母（S. cerevisiae）中的组蛋白去乙酰化酶HOS2有同源性，将该基因敲除后，病菌的致病力显著下降［44］。稻瘟菌（M. oryzae）中MoHAT1是酿酒酵母Hat1同源基因，该基因敲除突变体生长速率与产孢量明显降低，侵染植物能力下降［45］，说明MoHat1参与调控了稻瘟菌的生长发育及其致病能力。有研究表明乙酰基转移酶HAT参与了dicer-like2（dcl2）介导的转录反应调控，从而调节栗疫病菌（Cryphonectria parasitic）的 RNAi路径［46］。另外，将稻瘟菌（M. oryzae）的Gcn5、Ada2、Ada3基因分别敲除后发现菌丝生长受到抑制，形成分生孢子的能力丧失，次生代谢产物含量下降，说明乙酰基转移酶 Gcn5与Ada2和Ada3共同参与了稻瘟菌的菌丝生长、次生代谢以及分生孢子产生等过程［47］。此外，将大豆疫霉（Phytophthora sojae）的PsGCN5基因敲除后发现该突变体的侵染能力明显降低［48］。以上研究均表明蛋白乙酰化修饰在植物病原菌侵染过程中起重要作用，其具体机制的探究对于病害防治具有重要意义。

4 生防菌的乙酰化研究

目前，植物病原菌的防治方法主要为化学药剂，化学药剂的长期使用导致许多病原菌产生抗药性，并带来一系列的环境及食品安全问题。生防菌的使用对于解决这一难题提供了方案。生防菌指的是能够防治植物病害的一些有益微生物，对人畜无害并能够改善环境，因此，对于生防菌的研究报道也是国际上的研究热点。生防菌的种类很多，在生产上应用的主要是真菌和细菌。已有报道指出蛋白乙酰化修饰参与了生防菌防治真菌和细菌病害的过程。Kim等［49］在枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）中检测到185个蛋白质的332个乙酰化位点。Lee等［50］在炽热芽孢杆菌（Geobacillus kaustophilus）中检测到114个蛋白的253个乙酰化位点。Liu等［51］

运用免疫亲和纯化和高效液相色谱质谱联用方法在解淀粉芽孢杆菌（Bacillus amyloliquefaciens）中鉴定到了1254个蛋白质的3 286个乙酰化位点，占细菌蛋白数量的32.9%，对这些乙酰化蛋白进行分析后发现，大部分乙酰化蛋白参与了生防相关次生代谢物的调控。Liao等［52］在玫瑰孢链霉菌（Streptomyces roseosporus）中发现667个蛋白质中存在1 143个乙酰化位点，这些蛋白参与了链霉菌的许多的生物学过程和新陈代谢调控，说明乙酰化在链霉菌的生理过程中起到了至关重要的作用。

5 展望

杆菌中能够催化去琥珀酰化，这一发现为寻找大肠杆菌中新的去乙酰化酶提供新思路。因此，新的乙酰基转移酶和去乙酰化酶、乙酰化底物的鉴定，乙酰化蛋白在植物抗病反应中所起的作用，以及乙酰化如何调控植物病原菌的致病能力和生防菌的活性，都是值得人们进一步探究的问题。此外，在大肠杆菌中已发现非酶催化的乙酰化修饰［54-55］。该过程的研究仍处于起步阶段，具体机制仍需要进一步的探索。蛋白质乙酰化是一种普遍存在且可逆的翻译后修饰方式，它参与了几乎所有的生物学过程。在植物病理学领域，目前的研究成果表明乙酰化不仅参与了植物的生长发育、逆境胁迫以及激素信号的应答反应，还参与调控病原菌的生长发育、致病过程以及次生代谢等多个生物学进程。但是该方面的研究仍存在一定的局限：一是目前乙酰化的研究主要集中于组蛋白乙酰化，对于非组蛋白研究较少，非组蛋白乙酰化修饰如何调控生物体的多个生物学过程的分子机制尚不明确；二是植物病理学领域乙酰化修饰的研究仍处于起步阶段，在研究方法和成果上远不及在高等动物和医学中的研究。因此，综合运用传统的生物学、遗传学和细胞生理学的研究方法，进一步揭示乙酰化蛋白的功能，尤其是病原菌与寄主植物互作过程中涉及的乙酰化修饰，将为今后开发病原菌靶向药物提供新的方向。

随着检测技术的不断发展与完善，酰化修饰的种类不断增多。例如，butyllysine、proplonyllysine、crotonyllysine等均是近几年来新发现的酰化修饰，这些修饰之间存在cross-talk。Peng等［53］发现Sirt5在体内和体外都能够催化赖氨酸去琥珀酰化和去丙二酰化反应，这一发现首次证明了赖氨酸去乙酰化酶的非去乙酰化活性。研究人员发现CobB在大肠

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