小细胞肺癌的生物学研究及其临床治疗进展

2018-03-31苏晓芳郭凌宏黄文华

分子影像学杂志 2018年4期

苏晓芳，郭凌宏，黄文华

南方医科大学1第一临床医学院；2基础医学院人体解剖学国家重点学科，广东广州 510515

据统计，2012年全球新发肺癌病例数为180万，占全部癌症新发人数12.9%，死亡病例数为160万，占全部癌症死亡人数19.6%[1]。在中国，根据全国肿瘤登记中心公布的2015年数据[2]，中国肺癌每年新发病例数约73.33万，其每年死亡病例数约60.02万。小细胞肺癌（SCLC）占肺癌病例数的13%～15%，每年新发病例数约25万，为癌症相关死亡第6大病因[3-5]。SCLC是一种侵袭性强的神经内分泌癌，生长速度快，在诊断早期可短时间内发生广泛转移；预后极差，其生存期不到10月，5年生存率1%～5%[5]。在近30年里，SCLC一线治疗方法无重大突破，仍以化疗为主，辅以胸部放疗、预防性脑部放疗（PCI）等治疗。在肺癌几个主要分型中，公认与吸烟关系最为密切的是SCLC[6]。目前有研究者认为是烟草可导致SCLC患者体细胞内基因突变，且基因突变负荷量非常高[7]。SCLC基因突变负荷高为广大学者研究SCLC新疗法法提供契机。近几年SCLC治疗方法有所改变，研究较为热门是免疫治疗，包括细胞因子疗法、肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂治疗；以免疫检查点抑制剂为热点。目前已经进入临床试验主要为CTLA-4抑制剂及PD-1/PD-L1抑制剂。

1 SCLC临床治疗概况

目前组织病理学检查仍是SCLC诊断金标准。显微镜下可见恶性肿瘤细胞是淋巴细胞2～4倍大小，并且细胞核充满染色质，核仁大小类似，许多都处于有丝分裂状态，胞浆通常不多。根据TNM分期方法将SCLC分期时，只有Ⅰ期SCLC患者有手术指征[8]，但Ⅰ期SCLC患者在临床上基本见不到。因此，TNM分期系统在临床上不太实用。目前采用的SCLC分期是局限期及广泛期分类法，更有利于SCLC临床治疗合理选择。

1.1 局限期SCLC

局限期SCLC约占SCLC的1/3，且相比较于非小细胞肺癌，低剂量CT扫描并不能提高SCLC早期诊断率[9]，但局限期SCLC化疗若能辅以胸部/脑部放疗，可以改善预后[3]。因SCLC肿瘤细胞快速增殖的特性，其对造成DNA损伤化疗药敏感性高，所以临床上主要以顺铂+依托泊苷方案化疗[10]。一项Ⅲ期临床试验结果提示，局限期SCLC以顺铂+依托泊苷+胸部照射治疗，两年生存率达到56%，并推荐胸部照射剂量为45 Gy（1.5 Gy/次，2次/d）或胸部照射剂量为66 Gy（2 Gy/次，1次/d），开始于首次化疗起始后3周内[11]。由于血脑屏障的存在，很多药物无法进入颅内起到抗肿瘤作用。因此，目前推荐头颅MRI检查没有明确颅内转移灶局限期SCLC常规行PCI，旨在消除目前检查手段无法检测到的微转移灶[12]。总之，局限期SCLC治疗以早期同步放化疗为主，对无明确脑转移灶局限期SCLC可行PCI。

1.2 广泛期SCLC

广泛期SCLC主要治疗为化疗，一线方案为：依托泊苷+顺铂/卡铂，该方案可使广泛期SCLC的客观缓解率提高至70%，但是大部分患者在6月内发生肿瘤复发[13]。而伊立替康+铂类作为广泛期SCLC一线方案则有所争议，一项日本队列研究认为该方案可使广泛期SCLC患者获益，但是一项北美研究却证实化疗方案为顺铂+伊立替康与顺铂+依托泊苷的临床获益无差别[13-14]。拓扑替康是复发广泛期SCLC二线化疗用药，但临床运用时应充分评估毒副作用[15]。对于广泛期SCLC是否有必要行胸部放疗及PCI存在不同观点。一项随机Ⅲ期临床试验表明化疗后再巩固胸部放疗SCLC的2年生存率明显比未行胸部放疗增高[16]。其后也有研究表明胸部放疗可使广泛期SCLC获益，但仍需要更多临床试验证据来支持这一观点[17]。另一项临床研究显示，广泛期SCLC行PCI后1年生存率比未行PCI有所增高，但该项研究并没有剔除PCI前已经明显颅内转移灶的病人。因此，无法明确差异是否由于颅内转移灶导致[18]。在一项剔除掉PCI前已有明显颅内转移灶病人的研究中，剔除PCI前有明显颅内转移灶的广泛期SCLC后并没有差异[19]。同时给广泛期SCLC行PCI，除外评估PCI的临床获益，还需评估PCI相关神经毒性[20-21]。总之，广泛期SCLC的治疗主要以化疗为主，一线化疗方案为依托泊苷+顺铂/卡铂，拓扑替康是复发广泛期SCLC二线化疗药物，化疗后充分评估放化疗毒副作用，可适当选择辅以胸部放疗及PCI。

2 几种具有临床治疗前景的靶向位点

SCLC是一种侵袭性极强、预后较差的恶性肿瘤，发病率和死亡率都排在恶性肿瘤的首位，然而，以化疗为主并辅以放疗等综合治疗并不能很好地改善SCLC预后及提高其生存率，治疗上数十年都没取得突破性进展。随着分子、细胞生物学的发展，很有希望在该方面取得飞跃性进展，比如生物标志物及靶向药物等。对于SCLC而言，几种具有临床治疗前景靶向位点有PARP、EZH2、WEE1、DLL3、极光激酶等。PARP是DNA修复酶（poly[ADP-ribose] polymerase（PARP）enzymes），在DNA损伤修复及细胞凋亡过程中起着重要作用。对比SCLC与其它类型肺癌，可见PARP在SCLC有较高表达[22]。而PARP抑制剂可协同BRCA1/2突变抑制癌细胞DNA损伤修复，进而促进癌细胞发生凋亡起到抗癌作用。在一项临床预试验中，talazoparib单药治疗的客观缓解率为9%，（≥16周）临床获益率为26%[23]。而目前关于SCLC的PARP抑制剂（talazoparib、veliparib、olaparib）临床研究基本处于Ⅰ期或Ⅰ/Ⅱ期试验，前景较为广阔。EZH2是多梳蛋白家族成员PCR2催化亚基[24]，由E2F转录因子直接调控表达。一项体外实验表明，EZH2可致基因SLFN11沉默而发生化疗耐药，而EZH2抑制剂可打破SLFN11沉默，增加化疗敏感性[25]，但是EZH2抑制剂并未引入临床研究。WEE1激酶是细胞周期调节蛋白，通过影响CKD1/CKD2激酶活性参与调节G2/M期。WEE1抑制剂无论是单药还是联合其它化疗药物使用，在SCLC或其它实体肿瘤都有临床研究[26-27]。Notch信号通路在神经内分泌肿瘤中可起到抑制肿瘤生长的作用，DLL3是Notch配体，通过抑制Notch1信号通路参与致癌过程，在SCLC肿瘤细胞表面高度表达[28]。Rova-T是抗DLL3抗体，可与DLL3特异性结合，导致肿瘤细胞DNA损伤及促进细胞死亡，在SCLC已完成Ⅰ期临床试验[29]。极光激酶是一种调控细胞有丝分裂的酶，通过敲低极光激酶A表达，可致G2/M期阻滞，抑制SCLC肿瘤细胞增殖[30]。进一步研究提示MYC和NEUROD1高表达SCLC小鼠模型对极光激酶A的抑制是弱化的，从而减弱对肿瘤生长的抑制作用[31]。Alisertib是极光激酶A抑制剂，在SCLCⅡ期临床研究中表明alisertib可提高SCLC患者客观缓解率[32]。由此可见，以SCLC几个相关靶向位点的几种抑制剂，对于SCLC肿瘤细胞的增殖、生长起到抑制作用，进而影响肿瘤的生长及进展、转移等，除外E2H2抑制剂，其它几种靶点抑制剂基本都有临床研究，可见其临床治疗意义重大，前景广阔。

3 SCLC免疫治疗

目前SCLC免疫治疗主要包括细胞因子疗法、肿瘤疫苗及免疫检查点抑制剂，其中关于免疫检查点抑制剂是目前最具有研究前景及临床治疗意义的。

3.1 细胞因子疗法

SCLC细胞因子疗法临床研究主要集中于干扰素及肿瘤坏死因子。干扰素用于SCLC临床治疗是否使患者获益，仍存在争议。一项Ⅱ期纳入164个SCLC随机临床试验，以生存期为主要终点，对比化疗联合INF（INF-α、INF-β以及INF-α+INF-β）与单一化疗，发现4组的生存期差异并无统计学意义；但在亚组分析中，发现给予局限期SCLC患者以化疗联合INF-α方案可使其临床获益[33]。肿瘤坏死因子是一种参与细胞凋亡、炎症、免疫反应的细胞因子，其中关于肿瘤坏死因子-α的临床研究仍在进行中，是否能使SCLC患者获益有待考察。

3.2 肿瘤疫苗

目前应用于临床试验的SCLC肿瘤疫苗主要包括了p53肿瘤疫苗、NP-polySA-KLH疫苗以及Bec2/BCG疫苗。一项入组29个ES-SCLC的Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果表明，57%在使用了化疗后联合p53肿瘤疫苗注射治疗方案后产生了p53特异性免疫反应，由此推测p53肿瘤疫苗联合化疗可能会使SCLC受益[34]。而在关于NP-polySA-KLH疫苗Ⅰ/Ⅱ期研究主要是探索该疫苗的最低有效剂量及确定其安全性[35]。Bec2/BCG疫苗Ⅲ期临床试验纳入了515个局限期SCLC，给257个SCLC注射疫苗，发现在生存期、PFS以及生活质量都无明显改善[36]。因此，关于SCLC肿瘤疫苗临床研究并无特别多证据支持其给患者带来临床效益。

3.3 免疫检查点抑制剂

目前SCLC免疫治疗主要是在免疫检查点抑制剂研究上，主流是CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂。CTLA-4表达于T细胞膜表面并可与抗原提呈细胞（APCs）膜表面CD80/CD86配体结合，抑制T细胞活性。而CTLA-4抑制剂与CTLA-4结合可使T细胞抗癌免疫反应增强[37]。应用于SCLC临床研究CTLA-4抑制剂目前有ipilimumab和tremelimumab，ipilimumab为主。同样，PD-1也表达于T细胞表面，PD-L1是PD-1的配体，表达于肿瘤细胞膜表面，两者相结合可抑制T细胞活性[37]，PD-1/PD-L1抑制剂都可以抑制两者结合，增强抗肿瘤免疫反应。现阶段应用于SCLC临床研究PD-1抑制剂包括nivolumab与pembrolizumab，而durvalumab与atezolizumab则是PD-L1抑制剂，在SCLC的临床研究目前处于招募亦或未达到终点阶段。

3.3.1 Ipilimumab Ipilimumab是一种CTLA-4抑制剂，结合CTLA-4增强T细胞抗癌活性。一项随机Ⅱ期临床实验，纳入了133个未诊治ES-SCLC患者，ipilimumab+紫杉醇+卡铂组比单一化疗组提高了irPFS（immune-related PFS，免疫相关PFS），但PFS、生存期并无明显差异[38]。另一项Ⅲ期临床试验表明ipilimumab联合EP方案与单一化疗并无明显提高PFS及生存期[39]，并观察到ipilimumab存在毒副作用，包括胃炎、皮疹、肠炎等。既然ipilimumab在改善SCLC患者生存期及PFS存在局限性，越来越多研究倾向于ipilimumab联合其它免疫检查点抑制剂起到更强抗癌作用。一项Ⅰ/Ⅱ临床试验表明，ipilimumab+nivolumab治疗复发SCLC可使患者在PFS、生存期有所获益[40]。

3.3.2 Nivolumab与 Pembrolizumab Nivolumab与Pembrolizumab都是PD-1抑制剂。2016年一项纳入216个难治性ES-SCLC的Ⅰ/Ⅱ临床试验表明，nivolumab+ipilimumab比单药nivolumab提高了SCLC的1年生存率[40]。在一项Ⅰb期KEYNOTE-028研究中，24个PD-L1阳性SCLC接受pembrolizumab治疗，其中位随访期为9.8月，生存期为9.8月，而PFS达到1.9月，但是24个患者出现副反应，包括咳嗽、乏力、结肠炎、肠出血等[41]。因此在用药前，应该权衡利弊。