鸦胆子油乳注射液配合恩度治疗恶性胸腔积液的临床分析

李雪芹　王存德　龚泉　李仕娟　陈曦

摘 要：目的 探讨鸦胆子油乳注射液配合恩度治疗恶性胸腔积液的疗效、安全性及患者生活质量改善情况。方法 研究观察2013年7月～2016年7月住院的恶性胸腔积液患者41例，随机分为联合治疗组22例和恩度单药治疗组19例，分析两组患者在疗效、药物不良反应、生活质量方面的差异。结果 联合治疗组总有效率较单药治疗组提高（P<0.05），不良反应轻，两组患者的生活质量均有所改善，且联合治疗组生活质量改善率较单药治疗组提高（P<0.05）。结论 鸦胆子油乳注射液配合恩度治疗恶性胸腔积液疗效较恩度单药治疗略有提高，不良反应患者可耐受，能改善恶性胸腔积液患者的生活质量，具有一定的临床价值。

关键词：重组人血管内皮抑素/恩度；鸦胆子油乳；恶性胸腔积液

中图分类号：R730.5 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.03.005

文章编号：1006-1959（2018）03-0013-04

Abstract：Objective To investigate the efficacy，safety and quality of life improvement of brucea javanica oil injection combined with endor in the treatment of malignant pleural effusion.Methods 41 patients with malignant pleural effusion who were hospitalized from July 2013 to July 2016 were randomly divided into two groups：combined treatment group（n=22）and endocrine single drug treatment group（n=19）.The curative effect， adverse drug reaction，quality of life differences.Results The total effective rate in the combination therapy group was significantly higher than that in the monotherapy group（P<0.05），and the adverse reactions were mild. The quality of life of both groups was improved，and the improvement rate of the quality of life in the combination therapy group was higher than that in the monotherapy group（P<0.05）.Conclusion Brucea javanica oil emulsion injection with endor treatment of malignant pleural effusion effect of single-agent treatment slightly better，patients with adverse reactions can be tolerated，can improve the quality of life of patients with malignant pleural effusion，has some clinical value.

Key words：Recombinant human vascular endostatin/endor；Brucea javanica oil emulsion；Malignant pleural effusion

惡性胸腔积液 （Malignant pleural effusion，MPE）是晚期癌症的常见并发症，约50%的乳腺癌或肺癌患者在疾病过程中将出现胸腔积液，50%～90%的原发或继发胸膜转移瘤患者一开始就有症状[1]，随着胸腔积液量的增多，患者逐渐出现不同程度的胸闷、呼吸困难等症状，严重影响其生活质量。寻找一种不良反应轻且疗效理想的方法治疗恶性胸腔积液具有重要的临床价值和社会意义。本次选取2013年7月～2016年7月住院的恶性胸腔积液患者41例进行治疗，为缓解症状、减轻不良反应，从而提高患者生活质量，现分析如下。

1资料与方法

1.1 一般资料 观察本院姑息医学科2013年7月～2016年7月住院的恶性胸腔积液患者41例，所有病例KPS评分均>60分，治疗前检测血细胞分析、肝肾功能、电解质、凝血功能、心电图等无明显异常，近期无出血倾向，既往无严重心脏病史，本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意。非小细胞肺癌36例（鳞癌7例，腺癌28例、腺鳞癌1例）、乳腺癌4例、恶性胸膜间皮瘤1例，均经细胞学或病理学、CT等影像学检查确诊，符合恶性肿瘤诊断标准，经B超、胸片检查提示中等量到大量胸腔积液，并经胸水细胞学确诊为恶性胸腔积液。依照单纯随机抽样数字表法，分为联合治疗组22例与单药治疗组19例。所有患者治疗前均经过1周期全身化疗（肺癌治疗方案：紫杉醇+奈达铂；乳腺癌治疗方案：紫杉醇+表柔比星；恶性胸膜间皮瘤治疗方案：培美曲塞+顺铂），化疗结束1周进行胸腔灌注治疗。

1.2 方法 所有患者入院后均采用中心静脉导管行胸腔闭式引流术，每日引流胸腔积液量约800 ml，待充分引流胸腔积液（胸腔积液引流量减少至约50～100 ml/24 h）后开始如下方案治疗。单药治疗组：恩度45 mg+0.9%氯化钠注射液30 ml（d1，d5，2次/周）胸腔灌注治疗；联合治疗组：采用相同剂量恩度胸腔灌注治疗基础上加用鸦胆子油乳注射液（广州白云山明兴制药有限公司）30 ml+0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注，1次/d，两组均连续治疗2周。胸腔内灌注治疗后均嘱患者1次/30 min变换体位，持续2 h以上，以利于药物与胸膜腔充分接触，胸腔引流管夹闭48 h以上，同时适当补充水、电解质等对症处理。

1.3疗效观察及评定标准

1.3.1疗效观察 治疗期间密切观察患者症状体征，不良反应和生活质量。每周复查的胸片、B超了解胸腔积液的变化；治疗结束4周后行B超、胸片探查胸腔积液，以观察胸腔积液变化情况；检测血常规，肝、肾功能和心电图。

1.3.2疗效评价标准 按照WHO制定的统一评定标准：①完全缓解（CR）：胸腔积液完全消失，症状能够明显缓解或消失，至少维持4周；②部分缓解（PR）：若胸腔积液能够减少50%以上，症状明显改善，至少维持4周；③稳定（SD）：胸腔积液增加不超过25%或减少不足50%，症状部分缓解；④进展（PD）：治疗后症状无缓解或暂时缓解但很快加重；CR+PR为有效率。

1.3.3不良反应评定 按不良反应常用术语标准3.0版进行评价。

1.3.4生活质量影响的评定 参照孙燕、罗健教授编制的QOL评定量表评估肿瘤患者生活质量[2]。极差：<20分；差：21～30分；一般：31～40分；较好：41～50分；良好：51～60分；治疗前后分别计分，将治疗后生活质量评分提高超过10分者评价为生活质量改善，生活质量评分降低超过10分者评价为生活质量降低，治疗前后生活质量评分变化在10分内为稳定。

1.4统计学分析 采用SPSS 17.0软件包进行统计学分析，计量资料用（x±s）表示，采用t检验；计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验；检验水准α=0.05。

2结果

2.1两组患者基本资料比较 联合治疗组与恩度单药治疗组患者在性别、年龄、治疗前胸腔积液量方面差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2两组患者近期疗效比较 联合治疗组总有效率72.73%，恩度单药治疗组42.10%，两组患者总有效率比较差异有统计学意义 （P<0.05），联合治疗组总有效率略高于恩度单药治疗组，见表2。

2.3 两组患者药物不良反应比较 2例出现一过性发热，患者体温均小于38 ℃，经对症处理后缓解。其中乏力不良反应两组患者差异有统计学意义（P<0.05），联合治疗组乏力发生率较单药治疗组减少67.70%，两组患者在恶心、呕吐、发热、胸闷、胸痛不良反应发生率差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.3两组患者生活质量比较 两组患者治疗前平均QOL评分统计学无统计学意义（P>0.05），两组具有可比性。治疗后两组患者生活质量均有所改善，且联合治疗组平均QOL评分较恩度单药治疗组提高（P<0.05），41例患者中仅有5例患者因胸腔灌注治疗后乏力感较明显且疗效不理想，生活质量有所降低，两组患者生活质量比较差异有统计学意义（P<0.05），联合治疗组生活质量改善率较单药治疗组提高，见表4，表5。

3讨论

非小细胞肺癌AJCC第七版分期系统将存在恶性胸腔积液描述从T4升级到M1a，突出了肿瘤学界对癌症治疗中恶性胸膜受累的复杂性和严重性的认识。许多學者都在努力寻找一种安全、有效的方法治疗恶性胸腔积液[3]。在崭新的靶向治疗时代，我们对于晚期肿瘤患者不仅只是追求生存期延长，而更强调生活质量的改善，这对传统的细胞毒药物胸腔内灌注治疗毒性较大、不良反应较重的特点提出了挑战。目前姑息治疗恶性胸腔积液标准方法仍有争议[4]，恶性胸腔积液作为肿瘤患者预后不良的标志，其原因和机制在仍在探索中，针对其相关的淋巴管生成是抑制恶性胸腔积液有效的治疗策略[5]。相关研究表明，恶性胸腔积液的形成与肿瘤侵犯或转移至胸膜后血管内皮生长因子（VEGF）水平升高、肿瘤新生血管的生成及血管通透性升高有关[6]。血管内皮抑制素能直接抑制血管内皮细胞增殖、迁移、分化，促进内皮细胞凋亡并对抗VEGF，且不易产生耐药性[7]。良、恶性胸腔积液均表达内皮抑制素，而恶性胸腔积液表达量明显增高，其原因可能与胸腔内局部产生内皮抑制素有关[8]。重组人血管内皮抑素作为最具潜力的VEGF抑制剂，Xingqun Ma等[9]在小鼠模型中发现恩度通过抑制血管和淋巴管生成抑制恶性胸腔积液形成，这为恩度有效治疗恶性胸腔积液提供了理论基础。李延文等[10]报道肺癌组经恩度治疗后较治疗前胸水VEGF与IL-8水平显著下降。上述机制有学者已对恩度联合顺铂对比顺铂单用、恩度单用胸腔灌注治疗进行了临床研究[11]，结果表明恩度对恶性胸腔积液与顺铂单用相近，不良反应较顺铂轻微；恩度与顺铂联用效果优于顺铂单药治疗，不良反应与单用顺铂相似。此外中医药在肿瘤的治疗中可与西药治疗起一定的协同作用，减轻毒副作用，提高机体的抗病能力，在巩固疗效、促进、恢复机体功能中起到辅助作用。鸦胆子油属于细胞周期非特异性抗肿瘤药，该药对细胞周期中各个期的癌细胞均有一定的杀伤和抑制作用，主要通过抑制肿瘤细胞DNA的合成、破坏肿瘤细胞的生物膜结构、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ的活性和耐药逆转发挥抗肿瘤作用，还可以增强人体免疫功能和骨髓造血功能[12]。鸦胆子油是一种经临床证实抗肿瘤疗效确切、毒副作用小的中医药，已被临床广泛应用。

面对晚期恶性肿瘤患者生活质量普遍偏低，力求寻找减毒、增效的治疗策略从而改善患者生活质量，是我们每一个肿瘤姑息医学工作者的研究课题。恩度与鸦胆子油乳具有不同作用机制，理论上也应该具有协同作用。本研究旨在将上述两种不同药理机制的药物配合应用于恶性胸腔积液并对药物疗效、不良反应、生活质量方面作出分析。本研究结果提示：恩度单药治疗组总有效率为42.10%与文献报道相似[10]，鸦胆子油乳注射液配合恩度治疗组，总效率为72.73%略高于的单药治疗组。所有患者均未出现严重不良反应，联合治疗组乏力不良反应较恩度单药治疗组减少67.70%，可能与鸦胆子油乳具有一定的增强人体免疫功能和骨髓造血功能有关。联合治疗组有效率高，不良反应减轻，生活质量改善率高于单药治疗组， 荟萃分析结果表明：晚期非小细胞肺癌患者化疗期间使用鸦胆子油乳注射液可以提高疗效，改善生活质量，减少恶心、呕吐、白细胞减少症的的发生率[13]。本研究因样本量较少未对恩度治疗不同肿瘤所致的胸腔积液的疗效及恩度的量效关系作进一步比较。综上所述，对于无法耐受化疗及化疗无效的恶性胸水，鸦胆子油乳注射液配合恩度治疗可能是一种较好的方法。

本研究结果提示鸦胆子油乳注射液配合恩度治疗恶性胸腔积液疗效较恩度单药治疗略有提高，不良反应患者可耐受，能改善恶性胸腔积液患者的生活质量，有助于提高患者对治疗的耐受性和依从性，具有一定的临床价值。目前有关鸦胆子油乳注射液配合恩度应用于恶性胸腔积液的资料较少，至今为止大部分报道都为小样本，只有增加样本量才能进一步证实结论的可靠性。有待于多中心、大样本的临床研究来确立恩度和鸦胆子油乳注射液在恶性胸腔积液治疗中的地位。

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收稿日期：2017-8-8；修回日期：2017-8-28

编辑/李桦