胃癌中lncRNAs的研究进展

尹晓华　刘重元　黄琳　罗苇如　肖玄　张志伟

摘 要：胃癌是一种我国最常见的消化道恶性肿瘤，严重威胁人们健康与生命。阐明胃癌发病的分子机制及获得新的分子靶点对胃癌防治尤为重要。长链非编码RNAs的发现对深入阐明胃癌发病的分子机制及发现新的分子标志物提供了可能。本文对lncRNAs在胃癌中的表达以及对胃癌的生长增殖、转移、耐药与预后等研究进行综述。

关键词：胃癌；lncRNAs；生物标志物；表达调控

中图分类号：R318 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.03.004

文章编号：1006-1959（2018）03-0010-03

Abstract：Gastric cancer is one of the most common gastrointestinal malignancies in our country，which seriously threatens people's health and life.To clarify the molecular mechanism of gastric cancer and obtain new molecular targets for the prevention and treatment of gastric cancer is particularly important.The discovery of long non-coding RNAs has made it possible to further elucidate the molecular mechanism of gastric cancer and find new molecular markers.In this paper，the expression of lncRNAs in gastric cancer and the growth，proliferation，metastasis，drug resistance and prognosis of gastric cancer were reviewed.

Key words：Gastric cancer；lncRNAs；Biomarkers；Regulation of expression

我國人群中胃癌的发生率及死亡率均居消化道恶性肿瘤之首，是目前严重威胁人们健康与生命的最常见恶性肿瘤之一。胃癌的发病与多基因参与、多因素相互作用及多步骤演进等密切相关。然而，至今胃癌发生的分子机制仍有待深入研究。现今，长链非编码RNAs（long non-coding RNAs，lncRNAs）的研究成为了胃癌研究的热点之一。大量的研究显示，胃癌发病过程中存在许多lncRNAs的异常调控，现综述如下。

1何谓lncRNAs

lncRNAs是一种超过200个核苷酸且不能翻译成蛋白质的RNA，其在细胞中发挥许多重要作用。目前，人们对lncRNAs在细胞中的作用及相关的功能了解甚少。以往的研究认为lncRNAs为转录的“杂质”，随着研究的深入发现lncRNAs在细胞内具有许多不同的生物学功能，其在多种恶性肿瘤中呈现低表达，参与肿瘤的发生发展[1]。细胞内miRNAs可靶向沉默基因表达，而lncRNA则抑制基因的沉默。lncRNA通过与miRNA相互作用调节基因的表达。lncRNA是调节miRNA与转录因子作用的关键内源性RNA。lncRNA、miRNA与蛋白质间相互作用的失调，可诱发肿瘤发生。因此，揭示lncRNAs在肿瘤中的作用将为阐明其发病机理提供理论依据。

2胃癌中lncRNAs表达调节

胃癌中存在多种lncRNAs的表达异常，多种lncRNAs在胃癌中呈现低表达，且与胃癌侵袭、淋巴道及远处转移、TNM分期有关。lncRNA FENDRR在胃癌中高表达后，使MMP2/MMP9和FN1表达下调，从而抑制癌细胞的迁移与侵袭[2]。血清和胃液中lncRNAs表达存在差异，如lncRNA LSINCT-5 和 lncRNA PTENP1在胃癌患者血清中表达下调。lncRNA AA174084在胃癌患者的胃液中高表达。lncRNA H19在胃癌患者血清中表达上调，术后表达下调。C-myc可诱导lncRNA H19表达，且与胃癌中lncRNA H19表达呈正相关。lncRNA H19直接诱导胃癌中ISM1蛋白表达，间接上调miR-675后抑制RUNX1蛋白表达[3]。lncRNA H19表达可促进胃癌的增殖、侵袭和转移[4]。lncRNA GAS5通过调节胃癌中E2F1和P21表达，通过促进细胞凋亡抑制细胞增殖。lncRNA MEG3可调控胃癌中P53表达，诱导细胞凋亡，抑制细胞增殖，且与肿块大小、浸润深度及TNM分期相关[5]。

3 lncRNAs表达调节胃癌生长增殖

许多lncRNAs参与了胃癌细胞的生长增殖。lncRNA PVT1在胃癌组织中呈现高表达，而敲低癌细胞中lncRNA PVT1表达后则抑制癌细胞的增殖。lncRNA PVT1靶向抑制EZH2表达，抑制p15/p16功能，而促进细胞周期[6]。lncRNA SPRY4-IT1在胃癌组织中呈现高表达，其靶向调控细胞中cyclinD1、MMP2及MMP9表达，调节细胞生长增殖、迁移及侵袭[7]。lncRNA GAS5在胃癌组织中呈现低表达，其调控细胞中E2F1和 P21表达，诱导细胞凋亡，抑制细胞生长增殖。lncRNA GHET1靶向调节IGF2BP1，影响IGF2BP1对c-myc mRNA表达的调节，促进胃癌细胞生长增殖[8]。lncRNA HULC在胃癌中活化自噬，抑制细胞凋亡[9]。lncRNA ANRIL在胃癌组织中高表达，其表达与肿块大小、TNM分期有关，降低lncRNA ANRIL表达可抑制胃癌细胞增殖[10]。lncRNA TUSC7可抑制miR-23b表达，降低miR-23b促进胃癌细胞增殖的能力[11]。细胞内miRNAs与lncRNAs可以相互调控其表达。在胃癌细胞中miR-331-3p和miR-124可直接靶向lncRNA HOTAIR，而lncRNA HOTAIR通过miR-331-3p可调控HER2 mRNA表达。miR-129-5p在胃癌细胞靶向下调lncRNA AC130710表达[12]。

4 lncRNAs表达参与胃癌转移

lncRNAs在胃癌细胞转移中也同样发挥作用。lncRNA HOTAIR表达后促进裸鼠异种移植瘤中胃癌细胞的转移。lncRNA HOTAIR为miR-331-3p和miR-124靶点，且可能是内源性RNAs竞争性抑制剂[13]。lncRNA H19在胃癌中呈现高表达，靶向促进ISM1表达，且与ISM1表达呈正相关，同时间接促进miR-675表达，诱导miR-675靶向调节CALN1表达，促进胃癌细胞的转移[4-5]。lncRNA AK058003介导缺氧状态中SNCG基因表达上调，而促进胃癌细胞的转移。lncRNA HULC促进胃癌细胞侵袭和迁移，敲低lncRNA HULC表达后逆转胃癌细胞的上皮间质转化，其在胃癌上皮间质转化调控中起调控作用[13]。lncRNA FENDRR下调胃癌细胞中FN1和MMP2/MMP9蛋白表达，抑制细胞的侵袭和转移[3]。lncRNA linc-UBC1高表达与淋巴结转移相关，且lncRNA linc-UBC1抑制剂可抑制胃癌细胞的侵袭力[14]。沉默lncRNA SDMGC 或lncRNA TRIM16表达后，胃癌细胞的侵袭和迁移能力降低，而上调lncRNA SDMGC 或lncRNA TRIM16表达后，胃癌细胞侵袭和迁移能力增加[15]。lncRNAs参与肿瘤血管生成的调控，如lncRNA MALAT1促进人内皮细胞血管的生长，从而可激活血管生成[16]。

5 lncRNAs表达参与胃癌耐药

lncRNAs表达也与胃癌耐药的形成密切相关。lncRNA PVT1在胃癌组织中呈现高表达现象，同时其在紫杉醇耐药胃癌SGC7901细胞中也高表达。lncRNA PVT1在SGC7901细胞对紫杉醇耐药过程中发挥一定的作用。胃癌SGC7901细胞产生多种化疗药耐药后，lncRNA MRUL表达增加，而敲低lncRNA MRUL表达后，细胞对药物的敏感性明显增加，阿霉素或长春新碱诱导细胞凋亡也增加[17]。lncRNA AK022798參与胃癌细胞对顺铂耐药，且诱导Notch1在耐药胃癌细胞中高表达。lncRNA LEIGC在胃癌表达后诱导细胞凋亡，抑制细胞增殖，增加5-氟尿嘧啶的化疗敏感性，而抑制lncRNA LEIGC表达后则与之相反。lncRNA AK022798表达上调可增加MRP1和P-GP蛋白表达，使细胞对顺铂的敏感性降低，细胞产生耐药，表明lncRNA AK022798可能在诱导胃癌细胞耐药中起十分重要的作用[18]。

6 lncRNAs表达与胃癌患者预后

多种lncRNAs的异常表达与胃癌患者预后有关。lncRNAs表达异常与肿块大小、分化程度、病理分级、淋巴道转移及TNM分期等有关，如SUMO1P3、LINC00152、HMl、lncRNA 717、FER1L4、ABHD11-AS1、AC138128.1、CCAT1、HIF1A-AS2等。lncRNAs表达异常涉及癌细胞的生长增殖、转移及耐药等，且提示患者不良预后。lncRNA GAPLINC可促进胃癌的侵袭，其高表达后患者提示不良预后[19]。lncRNA GAPLINC调节miR-211-3p 靶向性诱导CD44的表达，使胃癌细胞呈现干细胞特性，与患者预后不良也相关。另外，lncRNA ANRIL可与PRC2结合，且在胃癌组织中表达上调，敲低ANRIL可抑制胃癌细胞增殖。lncRNA ANRIL通过沉默miR-99a/miR-449a促进癌细胞生长，lncRNA ANRIL高表达提示患者不良预后[11]。lncRNA HOTAIR在胃癌中高表达同样表示不良预后。lncRNA HOTAIR作为一种竞争性内源性RNA通过miR-331-3p GC结构域调节HER2的表达[14]。

7展望

lncRNAs在肿瘤发病过程中发挥重要的作用，其与miRNA、mRNA等序列相互作用，调节癌基因或抑癌基因的表达，发挥促癌或抑癌的作用。lncRNAs在胃癌中的异常表达，使其可能成为用于胃癌诊断的新方法，尤其是早期胃癌的诊断。患者血液、胃液、尿液中的lncRNAs发现与应用，因无创且容易样本将被广泛接受与推广。lncRNAs表达与涉及患者预后，有望成为肿瘤治疗及预后判定的新指标，为胃癌个性化治疗提供依据。lncRNAs具有多态性，特定lncRNAs多态性研究将逐渐成为肿瘤研究的热点。

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收稿日期：2017-12-25；修回日期：2017-12-26

編辑/高章利