可注射微球的可见异物检查方法

安广峰

(山东绿叶制药有限公司，山东 烟台　264003)

微球(Microspheres)是指药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成的微小球状实体，其粒径一般在1～250μm之间[1]。微球不溶于水、醇；溶于二氯甲烷、丙酮、二甲亚砜等溶剂。由于微球制剂具有长效缓释或靶向作用，可以大大提升患者用药的方便性、依从性，在临床上已突显优势，是一种极具潜力的剂型。此外，微球制剂产品附加值较大，市场前景广阔，近年来已成为药物研发的热点。

可见异物系指存在于注射剂、眼用液体制剂和无菌原料药中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm[2]。

鉴于可注射微球独特的理化性质，对于微球的可见异物检查，各国药典还缺乏明确的指导原则。本文结合多年的工作经验，总结了一种可见异物检查方法，供大家参考。

1　可见异物检查方法介绍

1.1　中国药典

中国药典(ChP)2015版四部，0904 可见异物检查法：按以下各类供试品的要求，取规定量供试品，除去容器标签，擦净容器外壁，必要时将药液转移至洁净透明的适宜容器内，将供试品置遮光板边缘处，在明视距离(指供试品至人眼的清晰观测距离，通常为25 cm)，手持容器颈部，轻轻旋转和翻转容器(但应避免产生气泡)，使药液中可能存在的可见异物悬浮，分别在黑色和白色背景下目视检査，重复观察，总检査时限为20s。供试品装量每支(瓶)在10 mL及10 mL以下的，每次检查可手持2 支(瓶)。50 mL或50 mL以上大容量注射液按直、横、倒三步法旋转检视。供试品溶液中有大量气泡产生影响观察时，需静置足够时间至气泡消失后检查。

用无色透明容器包装的无色供试品溶液，检查时被观察供试品所在处的光照度应为1000～1500lx；用透明塑料容器包装、棕色透明容器包装的供试品或有色供试品溶液，光照度应为2000～3000lx；混悬型供试品或乳状液，光照度应增加至约4000lx。

1.2　美国药典、欧洲药典

美国药典(USP)Current Version<790>VISIBLE PARTCULATES IN INJECTIONS和英国药典(EP)Current Version2.09.20 Particulate Contamination: Visible Particles的要求相同，背部为不反光的黑色背景和不反光的白色背景，底部为不反光白色(供检查有色异物)，光照强度要求在2000～3750Lux。除去容器外标签，擦净容器外壁，检测时将样品轻轻摇晃并来回翻转，应避免产生气泡，使药液中可能存在的可见异物悬浮，在白色背景下观察5s，之后在黑色背景下重复同样的观察过程，记录观察结果。

2　可注射微球的可见异物检查方法

2.1　产品中可能存在的可见异物

1)纤维：丝状，或因吸附产品粉末呈条状；

2)色点：明显不同于产品粉末颜色，点状；

3)金属屑：呈现有金属光泽的不规则点、块或线等状；

4)玻璃屑：透明有棱角，不规则点、片、块或棒状，当玻璃与光线形成一定角度时会发生反光。

2.2　可见异物检查方法

擦净容器外壁，每次检查1支供试品；先将药瓶竖立，用手轻敲瓶底使粉末平铺于瓶底，于黑色背景下观察粉末有无纤维、色点、金属屑、玻璃屑等，然后于白色背景下观察确认。

水平放置药瓶，轻轻晃动药瓶内的粉末多次，使药粉平铺，观察粉末有无纤维、色点、金属屑、玻璃屑等，再水平旋转药瓶约3/4周(不宜完全旋转一周，否则会因粉末吸附于整个药瓶内壁影响观察)，旋转过程应分多次晃动粉末，观察有无纤维、色点、金属屑、玻璃屑等，重复旋转2～3次，总检查时限不少于20s。

2.3　微球灯检的难点

对检查人员视力要求较高，远距离和近距离视力测验，均应为4.9及以上(矫正后视力应为5.0及以上)，应无色盲，并非人人都能胜任。

微球多为白色至类白色粉末状微粒，颜色相同或相近的异物不易被观察到；薄小玻璃也不易察觉。

2.4　微球灯检的缺陷

目前，微球的灯检以人工灯检为主，这种方法简单，但检测效率低、主观因素大，可重复性差，生产效率低(每人每小时约80～100支)、分辨率低(最小可见的微粒约为50～80μm)，灯检人员劳动强度大且容易疲劳，造成误检或漏检。

2.5　微球灯检的对策

严格检查确认灯检人员的从业条件：视力≥4.9，矫正视力≥5.0，无色盲；

按规定持检品每次1支，灯检时间不少于20 s/次；

定时休息，每半小时休息1次；

用标准粒制成放大图片进行培训，定期交流沟通判断结果，相互演示抽检与互检相结合；

收集或制备缺陷样品与合格品编盲对灯检人员定期考核；

人工灯检与机器灯检相结合。

3　结语

对于可注射微球制剂的可见异物检查，在实际工作中，要克服主客观因素，人机结合灯检，做好灯检过程每个环节的控制工作，不断积累经验，提高技术水平，保证灯检质量，逐步提高灯检效率。

[1]方亮.药剂学[M].3版.北京：中国医药科技出版社，2016：262-274.

[2]中国药典国家药典委员会．中华人民共和国药典[M]．2015年版四部.北京:中国医药科技出版社，2015: 116-118．

(本文文献格式：安广峰.可注射微球的可见异物检查方法[J].山东化工,2018,47(5):97,99.)