EPO对糖尿病肾病患者糖尿病视网膜病变的作用

邓欣然，陈方明

糖尿病视网膜病变(Diabeticretinopathy，DR)及糖尿病肾病(Diabeticnephropathy，DN)是糖尿病(Diabetesmellitus，DM)的常见并发症。随着老龄化社会的到来及人类生活方式的改变，DM、DR、DN的发生率逐年升高。目前约有25%的糖尿病患者并发DR，DR已成为了全球性工作人群的主要致盲性眼病之一[1,2]。在欧美国家DN已经成为终末期肾脏病(Endstagerenaldisease，ESRD)的首位病因[3]。因此，研究DM及其并发症的诊疗具有重要的临床意义及经济价值。DN是DM患者最主要的微血管病变之一。ESRD患者多合并有肾性贫血，其主要原因为促红细胞生成素(Erythropoietin，EPO)绝对或相对不足，故规律补充EPO已经成为ESRD合并肾病贫血患者的常规治疗手段。目前研究提示EPO在单纯的DR的发生发展过程中起保护作用[4-5]， 但是否在DN致慢性肾功能不全合并肾性贫血的糖尿病患者中也发挥保护作用尚不清楚。故本研究拟初步观察EPO对DN致慢性肾功能不全的糖尿病患者的DR的作用。

1资料与方法

1.1研究对象及分组 我院2009年6月至2015年12月期间在达州市第二人民医院肾内科诊断为“2型糖尿病、单纯型糖尿病视网膜病变糖尿病肾病、慢性肾功能不全”且定期眼科门诊复查随访患者。入选标准：(1) 符合“2型糖尿病、糖尿病肾病、单纯型糖尿病视网膜病变、慢性肾功能不全”诊断标准[1]；(2) 患眼视力≥0.1，屈光度≤±3.00Ds，中心固视；(3)无内眼手术史、重大外伤史及脑血管意外病史，依从性好；(4) 血压正常或控制在(110-150/60-90)mmHg水平；(5) 血肌酐处于(177-442)μmol/L水平；(6) 120g/L≥血红蛋白≥60g/L且之前未接受过EPO治疗。排除标准：(1) 年龄>75岁或<18岁；(2) 有严重屈光间质浑浊者；(3) 有影响视网膜和脉络膜的其他眼底病变者；(4)合并其他可能对研究结果造成重大影响的全身系统性疾病者。其中使用EPO(重组人促红素注射液，1-1.3万单位/周，皮下注射，沈阳三生)患者34例为EPO组，不同意使用EPO患者30例为对照组。病例一般资料组间差异无统计学意义。

1.2处理及观察指标 所有患者除EPO治疗不同外均接受DR常规治疗(如：口服阿司匹林、安妥明、导升明等)及口服铁剂、钙剂、叶酸片、肾衰宁胶囊等治疗。所有患者治疗前及接受治疗6月后均进行体格检查、常规化验检查及眼科专科检查。彩色眼底照相及眼底荧光血管造影(Fluorescencefundusangiography，FFA)。检查方法：患眼0.5%复方托品酰胺充分散瞳，采用APS-B彩色数字眼底图像分析系统(中国康华公司)采集5张非立体50°角眼底彩色照相图片，然后进行FFA检查。所有眼底照相和FFA检查均由同一名眼底病专科医师实施，检查结果分析则由另一名专科医师实施(该医师设盲)。主要观察指标包括：微动脉瘤、眼底出血、软性渗出、硬性渗出、视网膜内微血管异常、视网膜/视乳头新生血管 (NVE/NVD)、局部毛细血管无灌注区等。

1.3糖尿病视网膜病变疗效评定标准，具体方法参考文献实施[6]：

1.3.1显 效

(1)视力进步≥4行，或视力≥1.0

(2)眼底改变显示视网膜血管瘤数由(+++)减少到(++)、或由(++)减少到(+)、或由(+)到消失；眼底出血量由(+++)减少到(+)、或由(++)到消失；渗出量由(+++)减少到(++)、或由(++)减少到(+)、或由(+)到消失。微血管瘤、出血、渗出改变有2项以上指标达到要求。

(3)眼底荧光血管造影显示视网膜平均循环时间明显缩短、黄斑水肿程度明显减轻、视网膜毛细血管无灌注区缩小，血管渗漏明显减轻。

1.3.2有 效

(1)视力进步≥2行。

(2)眼底改变显示视网膜微血管瘤数由(+++)减少到(++)、或由(++)减少到(+)、或由(+)到消失；眼底出血量由(+++)减少到(+)、或由(++)到消失；渗出量由(+++)减少到(++)、或由(++)减少到(+)、或由(+)到消失。微血管瘤、出血、渗出改变有1项以上指标达到要求。

(3)眼底荧光血管造影显示视网膜平均循环时间明显缩短、黄斑水肿程度明显减轻、视网膜毛细血管无灌注区缩小，血管渗漏明显减轻。

1.3.3无 效

各项指标未达到上述有效标准者。

1.3.4恶 化

(1)视力退步≥2行。

(2)眼底照相显示视网膜出现新生血管等增殖性改变。

(3)眼底荧光血管造影显示视网膜毛细血管无灌注区扩大，黄斑水肿加重，血管渗漏增加。

注：①视力检查采用国际标准视力表，不及0.1者，按无光感，光感，手动，指数/33cm，0.02，0.04，0.06，0.08，0.1分级。每增进≥4级者为显效；每增进≥2级者为有效。②(+)表示较少，易数；(++)表示较多，不易数；(+++)表示微血管瘤很多，不可数，出血及渗出量多，融合成片。③疗效评定时，视力、眼底照相及荧光造影3项中需具备2项。

2结 果

2.1病例一般资料 一般资料包括性别、年龄、吸烟饮酒史、身高、体重、血压、糖尿病病程、是否接受胰岛素治疗、空腹血糖、糖化血红蛋白(HbAc1)、血红蛋白(Hb)、血肌酐、甘油三酯、总胆固醇等。EPO及对照组组间一般资料差异无统计学意义(P>0.05，表1)，两组之间具有统计学可比性。

2.2治疗6月后随访时病例一般资料情况 治疗6月后随访时，两组Hb浓度均较治疗前显著升高，但EPO组患者Hb浓度显著高于对照组(P<0.01)，血肌酐水平则低于对照组但差异无统计学意义(P>0.05)。EPO组血压较对照组有所增高，但差异无统计学意义(P>0.05)。EPO组双眼平均视力略好于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)；空腹血糖水平、HbAc1含量、甘油三酯、总胆固醇浓度等指标组间差异亦无统计学意义(P>0.05)(表2)。

2.3糖尿病视网膜病变治疗后疗效评价

2.3.1治疗前后糖尿病视网膜病变眼底病变分期变化 治疗前两组间眼底微血管瘤数量、眼底出血及渗出程度等差异均无统计学意义(P>0.05)。经EPO治疗6月后34名患者(68只眼)有1名1只眼发生视网膜新生血管，进展为IV期增殖型病变，对照30名患者有1名1只眼发生视网膜新生血管进展为IV期，1名患者1只眼并发视网膜脱离进展为VI期(表3)。

表1 两组病例一般资料比较

表2 治疗前后两组病例一般资料比较

表3 治疗前后糖尿病视网膜病变眼底病变分期变化

2.3.2治疗后组间眼底病变疗效比较EPO组患者治疗后眼底微血管瘤数量、眼底出血渗出均明显减轻，总有效率为48.5%，无效率为47.1%，但有2只眼由II期进展为III期，1只眼由III期进展为IV期，恶化率为4.4%；对照组患者经治疗后眼底微血管瘤数量、眼底出血渗出也有所减轻，总有效率为35.0%，无效率为50.0%，但有1只眼由I期进展为II期，6只眼由II期进展为III期，1只眼由II期进展为IV期，1只眼由III期进展为VI期；恶化率为15.0%；两组间经Ridit分析计算得u=3.497>2.58，P<0.01(表4)；说明在常规治疗(对照组)的基础上适量应用EPO效果优于单纯常规治疗，提示早期适量应用EPO可以减轻或延缓糖尿病肾病致慢性肾功能不全患者DR病变程度。

表4 两种疗法治疗后糖尿病眼底病变的疗效比较

3讨 论

随着人们生活水平的改善及老龄化社会的到来，糖尿病的发生率逐渐升高，糖尿病肾病及随之而来的慢性肾功能不全、糖尿病眼底病变等并发症发病率逐年升高。目前在西方国家，糖尿病已成为终末期肾病的主要原因。在我国其比例近年也逐渐升高。近年来DR的发病率也呈快速上升的趋势。DR的发生和发展与发病年龄、病程、高血压病、血糖控制的程度等多种因素密切相关。多种细胞因子的相互作用进而导致视网膜新生血管形成及血-视网膜屏障(blood-retinalbarrier，BRB)破坏是目前公认的糖尿病视网膜病变主要发病机制[7]。目前越来越多的研究表明EPO是新的独立的糖尿病视网膜病变相关细胞因子[8,9]。EPO对多种神经系统损伤有保护作用，而视网膜作为中枢神经系统的外延部分，EPO同样参与了缺血的视网膜神经元的保护。EPO可能通过减轻缺血过程中的炎症反应及减少极细胞凋亡等途径对糖尿病性视网膜病变时视网膜神经细胞的保护作用。视网膜中EPO受体的大量表达也许是对视网膜细胞在糖尿病应激时的一种补偿反应。目前皮下注射或静脉推注促红细胞生成素是慢性肾功能不全并发肾性贫血的主要治疗手段，最近有研究表明早期玻璃体内注射EPO可延缓大鼠DR的进展[10,11]。

本文采用常规皮下注射的给药方式。给药剂量参考慢性肾脏病临床实践指南(K/DOQI)。回顾性分析发现2型糖尿病致糖尿病肾病、慢性肾功能不全且并发单纯型DR的患者皮下注射促红细胞生成素后贫血得到部分纠正，糖尿病眼底病变较未使用者明显好转或进展相对缓慢，提示早期应用适量EPO可以减轻或延缓DR患者眼底病变程度，其具体机制有待研究。由于本研究为回顾性研究，且病例数少，仅对用药6月患者视网膜的变化做了短期观察，缺乏长期用药后视网膜变化的随访，尚存在很多不足。尤其对晚期的增殖型糖尿病视网膜病变的治疗是否同样有效，是否引起视网膜新生血管的产生及其他副作用等，有待进一步的研究。

[1]李凤鸣. 糖尿病视网膜病变.中华眼科学[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2005.2165-2172.

[2]ANTONETTIDA,KLEINR,GARDNERTW.Diabeticretinopathy[J].NEnglJMed.2012,366(13): 1227-1239.

[3]NICHOLASSB,KALANTAR-ZADEHK,NORRISKC.Socioeconomicdisparitiesinchronickidneydisease[J].AdvChronicKidneyDis, 2015,22(1):6-15.

[4]WANGZY,ZHAOKK,ZHAOPQ.Erythropoietintherapyforearlydiabeticretinopathythroughitsprotectiveeffectsonretinalpericytes[J].MedHypotheses, 2011,76(2):266-268.

[5]MITSUHASHIJ,MORIKAWAS,SHIMIZUK,etal.Intravitrealinjectionoferythropoietinprotectsagainstretinalvascularregressionattheearlystageofdiabeticretinopathyinstreptozotocin-induceddiabeticrats[J].ExpEyeRes, 2013,106:64-73.

[6]郑筱萸. 中药新药临床研究指导原则(试行)[M]. 北京: 中国医药科技出版社, 2002. 312.

[7]WANGS,PARKJK,DUHEJ.Noveltargetsagainstretinalangiogenesisindiabeticretinopathy[J].CurrDiabRep.2012,12(4):355-363.

[8]YAGHOOBIG,HEYDARIB,ZARBANA.DiabeticRetinopathyRiskFactors:PlasmaErythropoietinasaRiskFactorforProliferativeDiabeticRetinopathy[J].KoreanJournalofOphthalmologyKjo, 2014, 28(5):373-378.

[9]SEMERAROF,CANCARINIA,MORESCALCHIF,etal.Serumandintraocularconcentrationsoferythropoietinandvascularendothelialgrowthfactorinpatientswithtype2diabetesandproliferativeretinopathy[J].DiabetesMetab.2014,40(6):445-451.

[10]ZHANGJ,WUY,JINY,etal.Intravitrealinjectionoferythropoietinprotectsbothretinalvascularandneuronalcellsinearlydiabetes[J].InvestOphthalmolVisSci, 2008,49(2):732-742.

[11]MITSUHASHIJ,MORIKAWAS,SHIMIZUK,etal.Intravitrealinjectionoferythropoietinprotectsagainstretinalvascularregressionattheearlystageofdiabeticretinopathyinstreptozotocin-induceddiabeticrats[J].ExpEyeRes,2013,106:64-73.