天然产物抗应激活性成分研究进展

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(哈尔滨工业大学化工与化学学院,黑龙江哈尔滨 150001)

应激反应指机体受到应激原刺激时出现的以交感神经系统兴奋和下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)分泌肾上腺皮质激素增多为主要表现的一系列神经内分泌反应,以及机体各组织器官功能和代谢的改变[1]。应激源包括温度、辐射、电击等外部环境因素以及营养缺乏、刺激过度等人体内环境因素。此外,不良情绪也会引起应激反应。常见的应激形式有氧化应激、疲劳应激、约束应激、食物剥夺应激等[2]。有关天然产物抗应激活性成分的研究主要是通过应激模型的建立,探究其对机体在应激环境下相关生理指标的影响,但对其作用途径、机理和天然产物来源缺乏较系统的总结,这不利于对天然产物抗应激活性成分进行深入的研究。

1 抗应激机理及途径研究进展

应激主要损伤机体的免疫系统、神经系统、内分泌系统,并破坏机体氧化还原平衡,进而使机体产生一系列由应激而导致的疾病。天然产物可从促进及保护免疫系统、增强机体抗氧化功能、保护神经系统、提高认知能力以及调节内分泌系统四个方面保护机体免受应激对其造成的损伤。

1.1促进及保护免疫系统

天然产物可通过以下四个方面促进机体的免疫系统活性。一是通过保护机体免疫器官保护机体免疫功能免受应激损伤,应激反应可通过损害机体免疫器官如胸腺、脾脏、淋巴结等降低免疫力。应激状态下,小鼠脾脏质量下降,机体的脾脏和淋巴结内淋巴小结也会减少,动脉周围淋巴鞘变薄,这些变化均可导致机体免疫功能低下。此外,有关研究还表明:应激可提高机体脾脏、胸腺、法氏囊三种免疫组织中过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR-γ)mRNA的表达,进而对免疫器官造成损害。二是通过促进免疫细胞增殖及活性而提高机体免疫力,应激反应可通过抑制巨噬细胞、B细胞、T细胞功能和自然杀伤细胞活性以及降低淋巴细胞水平,进而削弱机体免疫力。三是通过抑制糖皮质激素、儿茶酚胺等的分泌，保护机体免疫功能免受应激损害,糖皮质激素可抑制抗体生成、K细胞向浆细胞转化以及单核吞噬细胞增殖,儿茶酚胺过量分泌可导致机体外周血淋巴细胞群变化,这些均可降低机体免疫功能。四是通过调节细胞因子分泌增强机体免疫,调节免疫应答的细胞因子主要有白细胞介素、干扰素-γ(INF-γ)、集落刺激因子、肿瘤坏死因子(TNF-α)以及红细胞生成素(EPO)等。IL-4主要由活化的T细胞产生,其功能主要是诱导B细胞成熟并刺激其产生免疫球蛋白;IL-6是一种介导炎症的细胞因子,能够刺激免疫细胞增殖、分化,进而增强机体免疫功能[3-5]。

1.2增强机体抗氧化功能

应激可通过打破机体氧化还原平衡而产生氧化应激伤害,天然产物抗应激活性成分如食用菌多糖、植物多酚等可通过清除自由基、抑制脂质氧化分解、鳌合金属离子以及提高抗氧化酶系活性来提高机体的抗应激能力。活性氧自由基(ROS)是一类对人体伤害最大的自由基,其可攻击细胞内大分子如核酸、蛋白质等,进而使机体产生一系列疾病。丙二醛(MDA)是膜脂过氧化的终产物之一,其可通过损伤生物膜结构,影响一系列生理生化反应的正常进行,抑制脂质过氧化可减少MDA生成,进而降低机体氧化应激伤害程度。酶抗氧化系统是机体抗氧化系统之一,主要包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等,天然产物可通过增强机体内抗氧化酶系活性增强机体抗氧化功能。此外,过渡金属微量元素如铁离子、铜离子可促进活性氧生成,天然产物抗应激活性成分如多酚等具有鳌合金属离子的活性,进而保护机体免受氧化应激伤害[6-8]。

1.3保护神经系统、提高认知能力

长期应激刺激会降低大脑的学习和记忆能力,严重时可使机体产生认知功能障碍。创伤性事件与一般应激源相比会产生更严重的心理应激反应,使人体产生焦虑、抑郁等不良反应,进而产生各种神经系统疾病[9]。天然产物抗应激活性成分如氨基酸类、皂甙类活性成分对神经系统的保护作用主要通过以下几条途径来实现：一、通过调节与一氧化氮(NO)生成的酶而减少NO的生成,从而减轻NO介导的神经毒作用;二、提高SOD活性,同时减少脂质过氧化产物生成,减缓神经细胞衰老;三、抑制神经细胞凋亡;四、降低血浆黏度,改善血液循环,增加脑区血流量;五、促进神经细胞代谢,促进神经细胞增殖及其活性;六、增加突触后膜致密物而直接保护神经细胞[10]。

1.4调节内分泌系统

机体的内分泌系统由内分泌腺和分布于其它器官的内分泌细胞组成,应激可影响促肾上腺皮质激素、甲状腺激素、促甲状腺激素、肾上腺糖皮质激素等的分泌,从而造成机体内分泌系统紊乱。天然产物如皂甙、氨基酸类活性物质具有调节内分泌的活性,可降低促甲基肾上腺素、皮质醇等扰乱内分泌系统的激素的水平,并促进5-羟基色胺(5-HT)等有利于大脑兴奋激素的分泌,从而防护应激对机体内分泌系统的损伤[11-12]。

2 天然产物抗应激活性研究进展

近年来,天然产物的功能活性受到了人们的关注,与化学合成药物相比,它们具有循环周期长、作用效果持久及毒副作用小等优势。具有抗应激活性的天然活性成分种类丰富,如多糖、多肽、氨基酸、有机酸、甙类、激素等,其可通过促进和保护免疫系统,调节内分泌系统,保护神经系统以及抗氧化等途径实现抗应激效果。

2.1天然产物促进和保护机体免疫系统

多糖(polysaccharide)由10个以上的糖基以糖苷键结合而成,是一类广泛存在于自然界中的生物大分子,具有抗氧化、抗衰老、抗肿瘤、抗炎症及提高免疫力等功能[13]。生物活性多糖主要来源于植物和食用菌。如黄桃中的水溶性多糖对自然杀伤细胞(NK细胞)活性有明显的激活作用,同时促进淋巴细胞的转化,进而提高机体免疫力[14]。附子多糖是一种天然植物源活性多糖,其可通过促进淋巴细胞增殖,增强自然杀伤细胞活性以及提高白细胞数量提高机体在应激环境下的免疫能力(p<0.05或p<0.01)[15]。食用菌来源的多糖如姬松茸多糖、香菇多糖等均能够通过促进免疫细胞增殖和细胞因子活化,提高机体在应激环境下的免疫功能,从而保护机体免受应激损伤[16-17]。太子参属于一类珍贵的药材,其中的多糖可通过增加小鼠免疫器官质量,激活小鼠网状内皮系统(RES)吞噬功能以及提高小鼠血清中溶血素含量,从而增强机体在应激环境下的免疫力[18]。具有免疫调节活性的多糖可通过与免疫系统相互作用而增强机体抵抗力,其结构主要是葡聚糖类,甘露聚糖类,果胶多糖类以及木聚糖类等,且多糖改性如加上乙酰基和硫酸根基团可使其免疫活性大大增强[19]。此外,一些多糖可通过增强机体体力而提高机体免疫力,如山药多糖可提高肝糖原储备、降低机体血清尿素氮及血乳酸含量,进而增强机体免疫抵抗能力,从而提高机体抗应激能力[20]。

天然植物提取物中含有的有机酸类成分具有免疫增强活性。如草珊瑚(Sarcandra glabra)中含有的肉桂酸、咖啡酸等有机酸,可增加应激环境中机体的淋巴细胞数量,维持CD4细胞/CD8细胞数量平衡以及NK细胞活性,因此作为机体的免疫增强剂[21]。He等[22]通过限制小鼠活动制作应激模型,发现草珊瑚中含有的有机酸类活性成分能够明显改善固定应激导致的小鼠免疫下降状况。

皂甙类物质主要是通过调节与免疫相关的激素的分泌进而提高机体免疫活性的,如黄芪苷IV可显著抑制固定应激导致的血清中皮质酮、白介素-6和TNF-α水平上升(p<0.05)[23]。此外,人参中含有的总皂甙成分可通过减少血浆皮质醇(CORT)分泌、增强免疫功能以及恢复受干扰的代谢途径实现抗应激的作用[24]。

2.2天然产物增强机体抗氧化活性

天然产物主要通过两个途径实现抗氧化作用,一是清除自由基,二是提高机体内抗氧化酶系活性。多糖作为一类重要的生物活性物质,对物理、化学及生物来源的多种ROS具有清除作用,能减少脂质过氧化产物MDA的生成量,增强超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性等。松茸是一种珍贵的食用菌,Tong等[25]通过酶解辅助碱液提取和柱层析纯化法从松茸中得到多糖组分,结果发现松茸多糖可有效清除自由基,并可鳌合金属离子进而抑制自由基生成,且表现出剂量依赖性关系(p<0.05)。Xiong等[26]发现羊肚菌多糖可抑制PC-12神经细胞内MDA和蛋白质羰基(PCO)的产生,并增强细胞内源性抗氧化酶系的活性从而降低氧化应激环境下机体神经细胞的损伤程度。多糖也是黄芪中主要的活性成分,Chen等[27]通过建立小鼠过度运动应激模型,发现黄芪多糖可通过提高机体运动耐力和抗氧化酶系活性来实现抗应激作用。

通过酶解制得的多肽也具有抗氧化活性,张强等[28]通过酶解米糠蛋白得到一种多肽,发现其对超氧阴离子自由基和羟基自由基均有显著的清除能力(p<0.05)。植物多酚类化合物具有显著的清除自由基的活性,其主要是通过捕获自由基和(或)螯合金属离子实现其抗氧化活性的。研究表明,白茶中多酚类物质可保护纹状体细胞免受H2O2诱导的氧化应激损伤[29]。

皂苷(saponins)是中草药中的一种重要活性物质,根据苷元的化学结构不同,分为甾体皂苷和三萜皂苷两类,前者多存在于百合科和薯蓣科植物中;后者多存在于五加科和伞形科等植物中,如人参、西洋参、三七中含有的皂苷类化合物均具有显著的抗氧化活性,红景天、灯盏花、七叶、柴胡、虎杖等所含总皂苷成分也具有较强的抗氧化活性[30]。

2.3天然产物保护机体神经系统

多酚类物质除具有抗氧化、抗衰老、降血脂、降血压、抗癌、舒缓肠胃等功能外,还对应激导致的神经退行性疾病有预防作用[31-32]。茶氨酸是茶叶中主要的活性成分,具有减压、保护神经及调节神经递质活性等作用,其可通过减少谷氨酸释放抑制自主神经系统(ANS)和HPA轴的兴奋,从而实现抗应激的作用[33],此外,茶氨酸可显著抑制焦虑和压力状态下机体内唾液α-淀粉酶(sAA)的活性(p<0.05)[34]。西番莲(PassifloracaeruleaL.)为多年生常绿攀缘木质藤本植物[35],其中含有的西番莲多糖除具有抗焦虑、抗氧化、降压等功效,可用做中枢神经系统(CNS)镇静剂[36]。应激环境下大脑糖皮质激素水平上升,进而损伤神经元,降低大脑的学习和记忆能力,严重时可使机体产生认知功能障碍。此外,创伤性事件与一般应激源相比会产生更严重的心理应激反应,进而导致各种相关疾病的发生[37]。氨基酸类抗应激活性成分可改善神经细胞损伤导致的大脑认知功能下降,牛磺酸是哺乳动物中枢神经系统中的第二大氨基酸[38],具有抗炎、抗氧化、保护神经及促进CNS发育等多种生物活性[39],Reeta等[40]利用雄性Wistar大鼠制作脑室内链脲霉素(ICV-STZ)认知障碍模型,通过Morris水迷宫,高架加迷宫和被动回避实验发现:牛磺酸可显著降低ICV-STZ导致的小鼠神经系统损伤(p<0.05)。圣罗勒(Ocimum sanctum)为药食两用芳香植物,其含有的熊果酸等多种有机酸可抑制促肾上腺皮质激素释放激素受体1(CRHR1)以及11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)的活性,从而降低应激导致的神经系统损伤[41]。丁香酚是丁香(Caryophyllis)中的精油类活性物质,可降低应激诱导的血浆皮质酮、脑中5-HT等激素水平的升高[42],此外,丁香中的精油类活性成分还可通过抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)活性和促进线粒体呼吸酶复合物活性,从而抑制秋水仙碱诱导的机体氧化应激和神经系统损伤[43]。

2.4天然产物调节机体内分泌系统

脂肪酸是常见的有机酸,多不饱和脂肪酸尤其是n-3和n-6系列可调节神经递质的分泌,进而影响神经发育[44]。长期心理应激刺激可导致机体血浆去甲基肾上腺素(NE)和血浆儿茶酚胺(CA)水平上升,Hamazaki等[45]选择学习压力较大的学生作为实验对象,实验组膳食中补充不饱和脂肪酸,两个学期后,对照组学生体内NE和血浆CA水平显著高于实验组(p<0.05)。有机酸类活性成分大多是通过改善内环境、抑制氧化损伤、修复免疫系统及提高机体对不良环境因素的适应能力等途径实现抗应激作用的,且通常是协同发挥抗应激活性,发挥作用的具体成分以及构效关系尚不明确。应激环境可导致机体肠道功能紊乱,Kato等[46]通过束缚水浸应激诱导小鼠胃损伤模型,发现褪黑素可显著改善应激导致的胃粘膜损伤(p<0.05)。激素类物质主要是通过调节神经内分泌系统发挥抗应激作用,研究表明:饲养动物时添加催产素和褪黑素等激素类物质可提高动物的抗应激能力。催产素通过降低血压、皮质醇水平及增加疼痛阈值发挥抗焦虑和抗应激作用[47],此外,催产素还可提高机体学习和社会互动能力[48]。应激刺激可导致大鼠的肾上腺髓质中酪氨酸羟化酶(TH)和多巴胺β-羟化酶(DBH)水平显著升高(p<0.05),人参总皂甙可显著降低固定化应激大鼠中TH和DBH基因的表达(p<0.05)[49]。

3 结论与展望

天然活性物质在人体内循环周期长,作用效果持久,且毒副作用小。有关天然活性成分抗应激功能的研究集中在两个方面:一方面探究其对应激导致的神经细胞损伤的防护作用;另一方面通过建立应激动物模型探究其对应激状态下机体内环境的改善功能。但作用机制和构效关系的研究尚有不足,相关活性成分之间的协同或拮抗作用的研究也较缺乏,此外,天然产物活性成分提纯工艺还不成熟。上述因素阻碍了天然抗应激活性成分的深入研究与应用。

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