小牛血去蛋白提取物对急性脑梗死患者神经功能、认知障碍以及预后的影响

陈 娜，刘越存，高有安，黎展鸿，曾志良

(东莞市第五人民医院神经内科，广东 东莞 523900)

我国是脑卒中的高发地区，年发病率超过270万，其中急性脑梗死的发病率最高(在高龄患者中更为突出)[1]。急性脑梗死发病4.5 h内给予有效的静脉溶栓治疗，能够有效减少神经功能损伤，从而改善患者的生存预期和生存质量，但受限于我国基层医疗条件以及患者的治疗意识，多数急性脑梗死患者就诊时已错过溶栓指征[2]。有研究[3]显示，急性脑梗死不仅造成患者持续的神经功能损伤，导致高致残率和病死率，还可以引起认知功能障碍和抑郁状态，严重影响患者的生活能力和生活质量。小牛血去蛋白提取物(DCBE)是一种生物制剂，在急性脑梗死、颅脑创伤等脑损伤患者的治疗中对脑部代谢有较好的改善作用，但其对急性脑梗死患者的认知功能和愈合的影响尚不十分明确。为此，东莞市第五人民医院对92例急性脑梗死患者进行一项随机对照试验，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年1月至2016年1月本院治疗的92例急性脑梗死患者。纳入标准：1)经临床和影像学明确缺血性脑卒中诊断；2)发病时间至就诊超过6 h 无溶栓指征的急性患者；3)一般情况较好。排除标准：1)发病时间>3 d；2)对本研究使用药物成分过敏；3)有较为显著的出血倾向；4)近期存在严重颅脑外伤和颅内出血等病史；5)伴有急性心肌梗死、全身或局部感染等其他严重疾病。按随机数表法将患者分为对照组(46例)和DCBE组(46例)，2组患者的基线资料比较差异无统计学意义(表1)。本研究经本院伦理学委员会批准，患者或家属已签署知情同意书。

表1 2组基线资料的比较

1.2 治疗方法

对照组给予吸氧、控制血压、血糖、调脂、纠正颅内压异常以及抗凝和抗血小板等常规治疗。DCBE组在对照组的基础上给予注射用DCBE(生产厂家：吉林康乃尔药业有限公司，批号：H20060120，规格：0.8 g·支-1)800 mg·d-1，静脉缓慢滴注(滴注速度<2 mL·min-1)，1次·d-1，连用2周。

1.3 观察指标及评价方法

比较2组患者神经功能损伤、认知障碍、抑郁状态、生活能力、生活质量、预后以及药物相关不良反应发生率。

神经功能缺损与改善情况使用NIHSS量表。采用简易智能精神状态检查量表(MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评估患者的认知功能：MMSE量表包括时间和地点定向力，即刻和延迟记忆力、注意力和计算力，语言，视空间等维度，共30项题目，总分0～30分，分值越低表示认知功能越差；MoCA量表分别对注意和集中、执行能力、记忆力、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等8个领域的11个项目进行评分，总分0～30分，分值越低表示认知功能越差[4]。生活能力采用Barthel量表评分，总分0～100分，越大表示生活能力越高；预后评估应用改良Rankin量表(mRS)，以mRS评分≤2为预后良好。应用脑卒中专门生活质量量表(SS-QOL)的中文版评估患者的生活质量，总分49～249，分值越高代表生活质量更高。采用贝克抑郁自评量表(BDI)评测抑郁程度，共21个项目，每项分值0～3分，总分0～63分，得分越高表明抑郁程度更重。

NIHSS评分在患者入院当日，治疗后1、7和90 d 时进行，MMSE和MoCA、BDI评估时间为住院当天和治疗后12个月；mRS、Barthel、SS-QOL评估时间为治疗后90 d、12个月。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 2组治疗前后NIHSS评分的比较

2组患者治疗后的NIHSS评分均较治疗前显著降低(P<0.05)；其中DCBE组治疗7 d和90 d后的NIHSS评分明显低于对照组(P<0.05或P<0.01)，详见表2。

表2 2组治疗前后NIHSS评分的比较 ±s，分

*P<0.05与入院当日比较。

2.2 2组治疗前后认知功能和抑郁程度的比较

治疗前，2组的MMSE、MoCA和BDI评分比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗12个月后，对照组的MMSE评分和MoCA评分明显降低(均P<0.05)，BDI评分明显升高(P<0.05)；DCBE组治疗前后的MMSE评分和MoCA评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后的BDI较治疗前降低(P<0.05)，与对照组相比，DCBE组的MMSE评分和MoCA评分较高(均P<0.05)，而BDI评分较低(P<0.01)。详见表3。

表3 2组治疗前后认知功能和抑郁程度的比较 ±s，分

*P<0.05与治疗前比较。

2.3 2组患者预后、生活质量和生活能力的比较

2组治疗后90 d的mRS≤2比例比较差异无统计学意义(P>0.05)，DCBE组治疗后1年的mRS≤2比例明显高于对照组(P<0.05)；DCBE组90 d和1年后的Barthel指数和SS-QOL评分均明显高于对照组(P<0.05或P<0.01)。详见表4。

*P<0.05与治疗后90 d比较。

2.4 2组患者药物相关不良反应的比较

对照组和DCBE组的总不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，详见表5。

表5 2组药物相关不良反应的比较

*P=0.673(χ2=0.178)与对照组比较。

3 讨论

随着人口老龄化、生活方式改变以及环境因素的影响，我国脑血管疾病，特别是脑梗死的发病率和患病率呈明显增高的趋势，而脑梗死及其相关的危险因素所引起的血管性认知障碍也日益引起重视[5]。血管性认知障碍不仅严重损害患者的生活能力和社会功能，还加剧了患者生活质量的恶化，造成了沉重的照护与经济负担[6]。在积极提高急性脑梗死早期溶栓率的同时，寻找新的改善患者神经功能和认知功能的治疗是目前血管性认知障碍领域的研究热点[7]。

NIHSS量表是评估脑卒中患者神经功能损伤和恢复情况的常用量表。本研究结果显示，与治疗前相比，2组患者治疗后的NIHSS评分均显著降低，说明在常规治疗下急性脑梗死患者的神经损伤可以得到一定的恢复；DCBE组治疗7 d和90 d后的NIHSS评分明显低于对照组，提示应用DCBE能够有效改善患者的神经功能损伤，且在远期更为明显。DCBE是新鲜小牛血清经一系列工艺除去大分子蛋白而保留多种微量元素及小分子物质，具有通过促进细胞对葡萄糖的摄取和利用而增加细胞对氧的摄入和利用的作用[8]；可以提高细胞能量生成，且该机制不依赖于胰岛素水平[9]；在急性脑梗死和其他脑血管意外等脑组织代谢出现明显抑制的情况下以及其他能量需求显著增加时，可以有效增加血流供应[10-11]，在细胞水平明显促进细胞的能量代谢并改善细胞功能，对于恢复脑梗死周围水肿和缺血组织的血供和功能具有积极意义[12]。

MMSE和MoCA量表是早期筛查和诊断轻度认知障碍最常用的量表[13]，其中，MMSE对于多领域认知障碍的评估更有优势，而MoCA量表对于遗忘型轻度认知障碍和单个领域认知障碍的敏感性较高。本研究结果显示，治疗后对照组的MMSE评分和MoCA评分明显降低，说明在常规治疗下患者的认知功能在远期可以出现较为明显的降低，这一认知功能减退的最主要原因是血管性认知障碍[14]，其中，多发性、关键部位、皮质下的缺血性梗死和脑出血等卒中事件都是重要的诱发因素，此外，脑缺血还加剧了脑退行性病变(如阿尔兹海默症)的病情[15]。DCBE组治疗前后的MMSE评分和MoCA评分比较差异无统计学意义；与对照组相比，DCBE组治疗后的MMSE评分和MoCA评分较高，提示应用DCBE后患者的认知功能减退得到了明显的抑制，有效地避免了患者出现痴呆等认知功能障碍。这一结论与Guekht等[16]对俄罗斯、白俄罗斯和哈萨克斯坦等多家医院的513例患者的多中心研究结论较为相似。

此外，急性脑梗死患者常伴有较为明显的抑郁状态，生活能力和生活质量不佳，除了肢体功能缺损外，认知功能减退也是其重要原因[17]。本研究对比2组的DBI、Barthel和SS-QOL评分，结果提示DCBE对于减轻患者抑郁状态发挥了明显的作用，并促进了患者生活能力和生活质量的提高。

脑卒中患者的远期预后多不理想。本研究DCBE组治疗后1年的预后明显优于对照组，其原因可能为DCBE有效地改善了患者的神经功能损伤，减轻了认知功能障碍和抑郁状态，并促进了患者卒中后康复治疗的积极性[18]。对照组和DCBE组的总不良反应发生率比较差异无统计学意义，说明在常规治疗的基础上联合应用DCBE较为安全，其可能的原因为DCBE经过去蛋白、浓缩和超滤式透析等措施，将大分子抗原以及其他可能引起不良反应的杂质去除，临床研究[19]也显示DCBE在多种疾病治疗中均显示出了较好的安全性。

综上所述，在急性脑梗死患者治疗中应用DCBE能够显著改善患者的神经功能损伤，减轻认知障碍和抑郁程度，提高患者的生活能力、生活质量和预后。