双源CT双能量成像标准化碘浓度与肺癌TNM分期的关系

彭丹丹， 邓东， 胡小丽， 李凯， 张小波

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，明确肿瘤临床分期对于肺癌的治疗至关重要。常规CT扫描是评价肺癌TNM分期的主要方法，但对T分期和N分期评估仍存在不足，如对原发灶大小、周围侵犯程度、淋巴结转移潜在可能性等判断存在一定局限性；有学者采用CT灌注成像评价肺癌分期，但患者接受辐射剂量相对较大[1]。近年来双源CT(dual source computed tomography，DSCT)双能量成像技术的运用可以降低辐射剂量，同时获得双能量图像、物质分离及定量分析[2]，但用于肺癌分期研究很少。笔者采用DSCT双能量成像技术对肺癌原发灶进行扫描，观察其标准化碘浓度(normalized iodine concentration，NIC)的改变，探讨其评估肺癌TNM分期的应用价值。

材料与方法

1.临床资料

前瞻性选择2013年9月-2016年6月经CT平扫发现孤立性肺肿块在广西医科大学第一附属医院行增强检查的患者。所有患者DSCT扫描前未经抗肿瘤治疗，扫描后1～2周内行肺癌根治术或穿刺活检，手术记录及病例报告完整，包括淋巴结转移情况并经病理证实。符合上述条件者共55例，男33例，女22例，年龄31～71岁，中位年龄56岁，病灶数共55个，肿块最大直径1.20～8.40 cm，平均直径4.32 cm。检查前患者均签署知情同意书。

2.检查设备及方法

采用64层Siemens Somatom Definition DSCT扫描仪，Nemoto型号双筒高压注射器。扫描前训练患者呼吸及屏气。先行全肺CT横轴面平扫，扫描参数：单源扫描技术，层厚8 mm，电压120 kVp，电流110 mAs，0.5 s/r，探测器宽度为32×0.6 mm，螺距1.0。增强扫描采用双能量扫描模式(DE模式)，双源 Liver VNC序列，A、B 两个球管同时同层采集图像信息，扫描参数：A球管140 kV，180 mAs，B球管100 kV，160 mAs，矩阵512×512；开启实时动态曝光剂量调节CARE Dose 4D；探测器宽度为32×0.6 mm，螺距0.5 mm；重建参数：层厚1.5 mm，重叠1.0 mm，重建函数D26f。扫描得到140 kV、100 kV及线性融合(融合因子为0.3，相当于120 kV)3组图像。非离子型对比剂(碘海醇300 mg I/mL)100 mL，采用高压注射器经肘静脉注射，流率3.0 mL/s，注射后以相同流率注射30 mL生理盐水。采用对比剂团注跟踪软件触发启动扫描，动脉期触发阈值100 HU，动静脉期分别于注射对比剂25 s及30 s后采集图像。所有患者碘过敏试验阴性。

图像分析与测量：双能增强扫描共获得1组100 kVp图像、1组140 kVp图像以及1组按照70%的140 kV数据与30%的100 kV数据比率经自动计算后得到的融合图像(Merged Image，DE Composition=0.3)。双能量增强扫描数据由影像医生传入双源CT专用Dual-Energy软件。因肿瘤的强化峰值时间与对比剂注射流率、注射总量等因素有关，注射流率在2～3 mL/s时，肿瘤的强化峰值时间在2 min以内，为保证对比剂充分扩散且接近于强化高峰，本研究采用静脉期[3]，将静脉期图像调入Siemens Syngo Multi Modality工作站双能卡，选用默认参数值，启动“Liver VNC”模式进行能量减影，在纵隔窗下调整CT与碘对比剂融合比率，碘对比剂融合比率调到100%，得到静脉期肿块碘分布图像。在纵隔窗下测量原发灶最大径线表示肿块大小，同时测量肿块摄碘含量。病灶ROI尽量避开较大血管、坏死、空洞及钙化部分，ROI 测量范围为10 mm2，大小尽量保持一致，每个病例每个指标在不同层面及位置至少测量3次数据后求其平均值。为了消除患者体重、血管因素等对研究带来的影响，所有肿块碘浓度均由主动脉碘浓度进行标准化，NIC计算公式：NIC=原发灶碘浓度/同层主动脉碘浓度[4]。临床分期由临床医师通过影像学检查，结合手术记录、病理报告等综合分析得出。原发灶大小在纵隔窗下测量；淋巴结转移状态的判断以术后病理为准。肺癌分期：采用2009年最新国际肺癌研究学会(IASLC)公布的第7版肺癌TNM分期[5]。

3.统计学方法

结 果

1.肺癌术后病理类型及临床分期情况

图1 男，49岁，右肺上叶肺腺癌。a) 横轴面常规CT静脉期增强示肿块最大径5.0cm； b) 横轴面碘图示病灶NIC为0.214，判断为Ⅰ～Ⅱ期； c) 病理诊断为肺腺癌，未见脉管侵犯及胸膜受累，术后TNM分期为T2N0M0，Ⅰb期(HE，×400)。 图2 男，52岁，左肺上叶肺腺癌。a) 横轴面常规CT静脉期增强示肿块最大径5.0 cm； b) 横轴面碘图示病灶NIC为0.500，判断为Ⅲ～Ⅳ期； c) 病理诊断为肺腺癌，肿瘤侵犯支气管软骨，紧贴脏层胸膜，未见脉管癌栓及神经侵犯，支气管断端未见肿瘤，术后TNM分期为T2N2M0，Ⅲa期。

在肺癌中，因肺腺癌、肺鳞癌的发病率较高，故将肺腺癌和肺鳞癌纳入病例分析。共55例入选，肺腺癌40例、肺鳞癌15例；其中无转移组28例，有转移组27例，≤3 cm组17例，>3 cm组38例。临床分期分为4期：Ⅰ期24例，Ⅱ期6例，Ⅲ期19例，Ⅳ期6例。

2 肺腺癌、肺鳞癌的原发灶大小、NIC的比较

本组肺腺癌和肺鳞癌的病灶大小、NIC差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 肺腺癌与肺鳞癌的原发灶大小及NIC的比较

3.肺癌不同大小原发灶的NIC的比较

本组肺癌以3 cm为界分成两组：病灶≤3 cm组17例，平均直径(2.182±0.492) cm；>3 cm组38例，平均直径(5.282±1.371) cm。两组的平均直径差异有统计学意义(t=12.276，P=0.000)，两组的NIC差异无统计学意义(t=0.531，P=0.598)，见表2。

表2 不同大小肺癌平均直径及NIC的比较

4.肺癌有、无转移组的原发灶大小和NIC的比较

本组肺癌中，无转移组28例，有转移组27例，两组的原发灶大小差异无统计学意义(P>0.05)，有转移组的NIC高于无转移组，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 肺癌有、无转移组的原发灶大小和NIC的比较

5.肺癌不同临床分期NIC的比较

Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期NIC分别为0.256±0.119、0.286±0.060、0.416±0.121、0.531±0.142，分期越晚，原发灶NIC越高，组间差异有统计学意义(F=12.244，P=0.000，图1、2)。采用组间两两比较LSD-t检验(方差齐)，Ⅰ期与Ⅱ期肺癌间NIC差异无统计学意义(P=0.584)，Ⅰ期与Ⅲ期、Ⅰ期与Ⅳ期、Ⅱ期与Ⅲ期、Ⅱ期与Ⅳ期、Ⅲ期与Ⅳ期肺癌的NIC差异均有统计学意义(P=0.000、0.000、0.023、0.001、0.041)。

6.肺癌原发灶NIC与原发灶大小以及临床分期的相关性

Pearson相关分析结果表明，肺癌原发灶NIC与原发灶大小无明显相关性(r=0.106，P=0.443)；Spearman等级相关分析表明，肺癌原发灶NIC与临床分期呈正相关(r=0.681，P=0.000)。

图3 NIC评价肺癌TNM分期的ROC曲线图。

7.肺癌原发灶NIC判断肺癌不同TNM分期的诊断效能

将肺癌分成Ⅰ～Ⅱ期组和Ⅲ-Ⅳ期组，对原发灶NIC进行ROC曲线分析。结果显示，以NIC=0.296作为判断肺癌Ⅰ～Ⅱ期组和Ⅲ～Ⅳ期组诊断阈值时(≤0.296为Ⅰ～Ⅱ期，>0.296为Ⅲ～Ⅳ期)，它的ROC曲线下面积(area under curve，AUC)为0.879，此时鉴别诊断效能最高，其诊断敏感度为96.0%，特异度为73.3%，符合率为83.6%(图3)。

讨 论

肺癌一旦确诊，明确肿瘤的临床分期至关重要，而肿瘤分期与微血管生成状况有着密切联系[1]。双源CT碘基图即为剔除其他无关成分后分离出对比剂中的碘成分，王明亮等[6]通过对胰腺癌疗效的研究发现，碘基值的变化能够反映肿瘤微血管密度及微循环水平上的血流灌注情况，间接反映肿瘤的血供状态。通过双源CT碘基值反映肿瘤血供丰富程度，从而评估肿瘤TNM分期，具备一定的理论基础。

1.肺癌病理类型与NIC的关系

理论上，不同病理类型的肺癌，其组织起源不同，血供情况不同，其强化程度也不同。肺腺癌易形成均匀、丰富的筛孔状毛细血管，新生血管多于鳞癌[7]。李明英等[8]研究表明，能谱CT能实现鳞癌与腺癌的鉴别，腺癌碘浓度大于鳞癌，二者的碘浓度存在显著差异(P<0.05)；亦有学者[9]认为，肺鳞癌和肺腺癌的碘含量差异无统计学意义(P=0.465)。本研究结果显示，腺癌的NIC稍高于鳞癌，但两者差异无统计学意义(P=0.808)，与文献报道[9]基本一致，其原因可能为：鳞癌常有不同程度坏死，勾画ROI时为了避免坏死区，多选在肿瘤周边血管新生活跃的部位；腺癌中的黏液成分造成肿瘤强化不均，勾画ROI不可避免人为因素引起的测量误差。本组病例数相对较少，今后尚需更多研究验证。

2.肺癌原发灶大小、不同转移状态与NIC的关系

肿瘤的生长繁殖主要依靠新生血管供给营养，早期肿瘤新生毛细血管密集，生成活跃，晚期肿瘤体积增大，毛细血管间距加大，尤其是直径超过3 cm的肿瘤中心组织压力增大并压迫中心血管出现营养障碍，导致坏死的机率也增加。张怀瑢等[10]利用能谱CT研究肺癌患者结节大小与血含量的相关性，发现碘密度值随结节体积增大而减小，平均碘密度和结节大小呈负相关(P<0.05)，<2 cm 的结节与2～3 cm以及>3 cm结节的碘密度之间差异有统计学意义(P<0.05)。本研究中，肺癌>3 cm组NIC稍高于≤3 cm组，两者无显著性差异(P=0.586)，原发灶NIC与原发灶大小无明显相关性(P=0.443)，结果与相关文献[10]不符，推测原因如下：本组结果显示有转移组的NIC高于无转移组，而大部分≤3 cm的肺癌未发生转移，从而导致部分≤3 cm的肺癌碘测量结果偏低，有可能对结果造成一定影响。

肿瘤转移的影响因素众多，包括肿瘤血管形成因子、肿瘤大小、病理类型、生长速度、组织学分级等[11-13]。邓东等[1,13]研究表明，肺癌淋巴结转移组的微血管密度(microvascular density，MVD)计数高于无淋巴结转移组，差异有统计学意义(P<0.05)，而且肿瘤碘含量与MVD亦存在相关性[6]，本研究显示，不同转移状态组的肺癌原发灶NIC差异有统计学意义(P=0.000)，推测原发灶NIC与转移存在密切关系。但本文不同转移状态组的原发灶大小差异无统计学意义(P=0.476)，可能与未排除胸膜侵犯等混杂因素有关。上述有待于加大样本量进一步研究。

3.NIC评估肺癌临床分期的价值

能谱CT多参数模式对肺癌TNM分期具有重要应用价值[14]，但目前利用定量指标评估肺癌TNM分期的研究文献报道不多。在本研究中，随着分期越晚，原发灶NIC逐渐增高，组间差异有统计学意义(P=0.000)，且NIC与肺癌TNM分期存在显著正相关(r=0.681，P=0.000)，提示肺癌的NIC越高，肺癌TNM分期进展可能越严重，这与有关文献报道[15]相符，推测原因是由于原发灶NIC与分期中的转移因素存在密切关系，因此不同TNM分期的肺癌NIC亦存在差异。本研究应用ROC曲线分析原发灶NIC判断肺癌TNM分期的价值，结果表明，当NIC>0.296作为最佳诊断阈值时，强烈提示肺癌TNM分期为Ⅲ-Ⅳ期的可能性，其敏感度为96.0%，特异度为73.3%，符合率为83.6%。

本研究利用能反映肿瘤血管生成活性的双源CT的NIC指标来评价肺癌TNM分期，可作为传统的形态学诊断判断术前肺癌 TNM分期的补充，比常规CT提供更有价值的信息并具有一定的可行性。但本组研究病例数相对较少，还有待于今后加大样本量的深入研究。

[1] 邓东,武莹莹,黄仲奎,等.多层螺旋CT首过期灌注成像和肿瘤微血管密度在评价周围型肺癌TNM分期的临床价值[J].临床放射学杂志,2011,30(6):804-808.

[2] Johnson TR,Krauss B,Sedlmair M,et al.Material differentiation by dual energy CT:initial experience[J].Eur Radiol,2007,17(6):1510-1517.

[3] 郭兴,丁伟,秦慧娟.双能CT虚拟平扫鉴别良恶性孤立肺结节的临床应用价值[J].中华放射学杂志,2011,45(9):846-849.

[4] LV P,Lin XZ,Li J,et al.Differentiation of small hepatic hemangioma from small hepatocellular caccinoma:recently introd-uced spectral CT method[J].Radiology,2011,259(3):720-729.

[5] Goldstraw P,Crowley J,Chansky K,et al.The IASLC lung cancer staging project：proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours[J]．J Thorac Oncol,2007,2(8):706-714.

[6] 王明亮,缪飞,林晓珠,等.CT能谱成像评价胰腺癌抗血管生成治疗效果的价值[J].放射学实践,2012,27(3):246-249.

[7] Qiang JW,Zhou KR,Lu G,et al.The relationship between solitary nodules and bronchi: multi-slice CT pathological correlation[J].Clin Radiol,2004,59(12):1121-1127.

[8] 李明英,王广丽,崔丁也,等.能谱 CT 成像对肺癌分型的初步研究[J].山东大学学报,2012,50(12):73-76.

[9] 黄玮,田添,孙国平.宝石能谱CT成像在鉴别不同病理类型肿瘤及其转移淋巴结中的作用[J].安徽医药,2013,17(11):1877-1880.

[10] 张怀瑢,黎庶,初金刚,等.能谱CT成像在恶性肺结节大小与血含量相关性研究中的应用价值[J].CT理论与应用研究,2015,24(6):777-784.

[11] 潘铁成,郑智,李军,等.肺鳞癌、腺癌肿瘤大小与淋巴结转移关系的临床研究[J].中国肺癌杂志,2006,9(3):267-269.

[12] Tateishi U,Kusumoto M,Nishihara H,et al.Contrast-enhanced dynamic computed tomography for the evaluation of tumor angiogenesis in patients with lung carcinoma[J].Cancer,2002,95(4):835-841.

[13] 邓东,杨新官,张小波,等.16层螺旋CT灌注成像强化指标和肿瘤微血管密度与周围型肺癌淋巴结转移的关系[J].中华放射学杂志,2010,44(1):24-28.

[14] 黄仁军,李勇刚.能谱CT的临床应用与研究进展[J].放射学实践,2015,30(1):81-83.

[15] 李明焕,于金明,刘宁波,等.肺腺癌和鳞癌FDG摄取与临床分期关系研究[J].中国肿瘤临床,2008,35(9):485-487.