基于纳洛酮的药理机制浅谈其研究及应用进展

2018-03-27杜馨雨

山东化工 2018年15期

杜馨雨

(中国刑事警察学院法医系，辽宁沈阳 110854)

1 药理作用

纳洛酮为阿片受体特异拮抗剂，亲脂性强，约为吗啡的30倍。口服经胃肠道吸收，但首关效应明显，作用强度远小于静脉注射。此药易透过血脑屏障，代谢快，小剂量的静注能迅速翻转吗啡作用，静注1～3min就能消除呼吸抑制，增加呼吸频率，但维持时间较短[1]。纳洛酮主要在肝内代谢，代谢物与葡萄糖醛酸结合后随尿液排出。

研究证实，阿片受体广泛存在于脑内、胃肠及输精管处，且有多种亚型，目前比较清楚的有μ、κ、δ三种。分布在脑内的阿片受体主要位于丘脑内侧，脑室，导水管周围灰质，脑干，边缘系统及蓝斑核处，而且脑内有与阿片受体分不一致的内源性阿片样物质(内啡肽，强啡肽，脑啡肽)，能与阿片受体特异性结合。

不论内源性或外源性阿片物质，当它们与脑内不同部位阿片受体结合后，就会产生不同的效应。与痛觉神经末梢阿片受体结合，能抑制神经末梢释放P物质或乙酰胆碱而产生镇痛镇静作用；与呼吸中枢阿片受体结合，会降低呼吸中枢对CO2反应性，抑制呼吸中枢；与延脑孤束核阿片受体结合，会抑制咳嗽中枢，起到镇咳作用，并能使中枢交感张力降低，外周血管扩张，血压下降；与胃肠道阿片受体结合，可使胃排空延长，肠蠕动减慢，引起便秘等。阿片样物质还可使胆管输尿管支气管平滑肌痉挛，诱发胆绞痛肾绞痛或支气管哮喘，急性呼吸窘迫综合征等。

2 临床应用及作用机制

2.1 在急性中毒中的应用

2.1.1 有机磷农药中毒所致的呼吸衰竭

韩学毅[2]报道了纳洛酮抢救重度有机磷农药中毒的临床效果，选取47例重度有机磷中毒患者，对照组采用用阿托品进行抢救，观察组在对照组治疗基础上，给予纳洛酮静脉注射。结果观察组阿托品平均用量，胆碱酯酶平均恢复活性时间，平均住院时间和不良反应发生率明显少于对照组,且差异具有统计学意义(P<0.05)。

有机磷农药中毒是由于有机磷毒物在体内与胆碱酯酶迅速结合，使胆碱酯酶失活，胆碱能神经递质的大量积聚造成神经功能严重紊乱，产生毒蕈碱样症状，烟碱样症状和中枢神经系统等症状，尤其是呼吸功能障碍。在应激状态下，下丘脑释放出β内啡肽，引起神经系统、呼吸系统等重要脏器功能障碍[3]。而纳洛酮作为阿片受体拮抗剂，能有效拮抗β内啡肽对机体的不利影响，取得良好的治疗的效果。

2.1.2 一氧化碳中毒

王海涛等[4]研究发现纳洛酮在一氧化碳中毒抢救中的临床价值与效果确切，可缩短苏醒时间和住院时间，减少后遗症，改善预后，值得推广。由于一氧化碳中毒主要表现为缺氧症状，β-内啡肽释放增加导致中枢抑制,而纳洛酮的拮抗作用可以迅速逆转这种抑制作用。除此之外，纳洛酮还能有效改善神经细胞三磷酸腺苷代谢，发挥保护细胞作用，清除自由基，减轻脑水肿，预防缺血再灌注的发生。

2.1.3 急性乙醇中毒

周彦真[5]等人报道了纳洛酮在急性重度酒精中毒患者中应用的临床效果，研究结果表明，相比于用醒脑静常规治疗的对照组，观察组在醒脑静基础上给予纳洛酮的临床治疗效果更好，中毒症状消失较快，安全性高，推荐临床广泛应用。

酒精对大脑及中枢系统影响主要与酒精对谷氨酸受体及其相神经功能抑制作用有关，酒精可影响脑局部血流，出现微循环障碍，最终导致意识障碍。普遍认为纳洛酮可竞争性与吗啡受体结合，逆转阿片样物质作用，阻断病理反应，从而保护神经，防止与逆转酒精中毒，提高血流量，增加脑灌注。刘俊峰[6]报道了纳洛酮联合醒脑静抢救急性重度酒精中毒效果，研究结果显示采用醒脑静联合纳洛酮治疗的联合组，疗效优于纳洛酮组，提示联合治疗促醒效果更优，有助于及时解除酒精对中枢神经系统的损害作用，但并不能有效减轻肝肾损伤。

2.1.4 急性催眠镇静药物中毒

急性催眠镇静药物中毒时，体内β-内啡肽含量显著增加，造成中枢性呼吸抑制等症状。而纳洛酮作为阿片类受体拮抗剂，能够有效地抑制β-内啡肽效应和中枢性呼吸抑制症状,兴奋循环与呼吸系统，增加心输出量，改善呼吸。姜婷婷[7]的报道研究了急性催眠镇静药物中毒应用纳洛酮急救的临床效果，研究结果表明，例行常规治疗的对照组治疗总有效率明显低于使用常规治疗并辅以纳洛酮治疗的对照组，且清醒、呼吸恢复、血压恢复、治愈、住院的时间均比观察组长(P<0.05)。提示纳洛酮能有效加快急性催眠镇静药物中毒患者的症状、体征恢复，提高临床疗效。

2.1.5 海洛因中毒

纳洛酮为吗啡受体特异性拮抗药，能迅速逆转吗啡的作用，研究表明纳洛酮能快速逆转海洛因中毒导致的呼吸抑制，恢复患者的正常呼吸[8]。陈志雄等[9]报道了纳洛酮治疗急性海洛因中毒的临床疗效观察，该研究应用纳洛酮抢救22例急性海洛因中毒，成功 21 例，抢救成功率高达95.4%。

2.2 儿科疾病中的应用

近年来研究发现，纳洛酮在治疗新生儿肺炎、新生儿缺氧缺血性脑病、新生儿窒息、新生儿呼吸衰竭、暴发性流行性脑脊髓膜炎、乙型脑炎等方面具有显著效果。许健[10]研究报道了纳洛酮治疗新生儿肺炎的临床疗效，研究结果表明纳洛酮对于治疗新生儿肺炎的疗效显著，辅以纳洛酮治疗的患儿湿啰音消失时间、症状缓解时间以及住院时间均比较短，认为可以作为临床治疗新生儿肺炎的可选方法。

也有研究表明，缺氧缺血性脑病患儿血浆及脑脊液中的β-内啡肽含量明显升高[11]，可致心肺功能障碍，包括呼吸抑制、换气不足、高碳酸血症和窒息等。而纳洛酮能够降低血浆β-内啡肽水平，增加脑血流量和灌注压，从而减轻脑水肿。同时，纳洛酮可与大脑的阿片受体结合,解除β-内啡肽对呼吸、血管的抑制作用，改善呼吸衰竭，增加脑供氧。李红旗[12]研究报道了纳洛酮干预治疗缺氧缺血性脑病新生儿的临床效果，结果显示纳洛酮可改善缺氧缺血性脑病新生儿的预后，值得推广应用。

黄青等[13]研究报道了低剂量纳洛酮治疗新生儿窒息的临床疗效，研究结果表明，此方法对治疗新生儿窒息的临床疗效确切，有利于患儿神经功能的恢复，且随着纳洛酮使用浓度的增加，其治疗效果更好。章卓莹[14]研究报道关于纳洛酮治疗新生儿窒息的临床疗效，结果显示临床疗效明显，临床症状消失时间快，值得临床广泛推广应用。

2.3 慢阻肺并发呼衰中的应用

当机体处于严重缺氧状态时应激水平随之相应增高，在接受应激刺激时，垂体前叶的生物活性会被显著激活，β-内啡肽分泌显著增加，这些物质可与下丘脑部位受体结合，造成呼吸抑制甚至呼衰。而纳洛酮可阻断內源肽与受体结合的过程，改善患者的二氧化碳分压以及动脉氧分压，缓解呼吸抑制乃至呼衰现象。张亮宇[15]研究报道了纳洛酮治疗慢阻肺合并呼吸衰竭的临床疗效，结果显示纳洛酮能有效改善患者的肺功能和呼吸功能，且安全性强，值得临床广泛推广。

2.4 缺血性脑卒中的应用

王燕[16]研究报道了急性脑梗死患者中使用纳洛酮治疗的临床效果，结果显示临床效果显著，使用纳洛酮治疗的神经功能损伤得到有效改善，提高了患者的生活质量和有效治疗率，临床上效果较为显著。急性脑梗死时下丘体释放的β-内啡肽显著增多，它通过抑制感觉神经传入与运动神经传出，加重脑部细胞缺血及水肿情况，破坏神经元活力。纳洛酮可以通过阻断下丘脑释放阿片性物质，以减轻其对脑细胞的毒性，促进神经元细胞和神经功能的恢复。

2.5 治疗心衰中的应用

冯少丹等[17]报道了纳洛酮注射液治疗急性左心衰竭的临床研究，研究结果显示，纳洛酮能明显抑制β-内啡肽的水平，从而减轻心肌损伤程度，改善心脏功能，在临床使用疗效显著，安全性较好，值得推广。

2.6 心脏骤停急救中的应用

心脏骤停后机体产生应激反应，β-内啡肽释放增加抑制了前列腺素及儿茶酚胺类物质的释放，致使大量氧自由基的释放，心肌肌力减弱延缓了房室传导，心输出量和血压显著下降，心肺脑回血量明显下降，造成脑水肿等神经功能性损伤。纳洛酮作为β-内啡肽的拮抗剂，可以透过血脑屏障与受体迅速结合，解除呼吸中枢的抑制，恢复儿茶酚胺等物质的释放，兴奋交感神经系统促进机体复苏。凡华等研究报道了纳洛酮对心脏骤停急救的临床疗效分析，结果显示纳洛酮作为一种安全有效的辅助性药物，能够有效提高脑复苏成功率和48 h存活率，加速呼吸及意识恢复，临床效果显著。