精准医学在心血管领域发展的现状及展望

(复旦大学附属中山医院心内科，上海心血管病研究所，上海 200032)

葛均波教授，中国科学院院士。

心脏病学专家、全国五一劳动奖章获得者、教育部长江学者特聘教授、国家杰出青年基金获得者、教授、博士生导师。现任第十一届全国政协委员、中华医学会心血管病分会主任委员，中国心血管健康联盟主席，中国医师协会心血管内科医师分会候任会长，复旦大学附属中山医院心内科主任，上海市心血管临床医学中心主任，上海市心血管病研究所所长，复旦大学上海医学院生物医学研究院院长，复旦大学泛血管医学研究院院长，教育部“心血管介入治疗技术与器械”工程研究中心主任，国家卫计委病毒性心脏病重点实验室主任，美国心血管造影和介入学会理事会理事，美国心脏病学会国际顾问，亚太介入心脏病学会前任主席。

先后承担国家“十五”“十一五”科技支撑计划、“十三五”国家重点研发计划、国家自然科学基金委“创新研究群体”科学基金项目、国家杰出青年基金项目、国家自然科学基金重点项目、国家863计划、211工程重点学科建设项目、985工程重点学科建设项目、卫生部临床学科重点项目等国家级科研项目20余项。作为通讯作者发表SCI或SCI-E收录论文300余篇，主编英文专著1部、主编《内科学》(第8版)、《实用内科学》(第15版)等中文专著19部。担任Cardio-logy Plus主编、Herz副主编，受聘担任JACC-Cardiovasc Interv、Eurointervention等杂志编委。作为第一完成人，获得国家科技进步二等奖、国家技术发明奖二等奖、教育部科技进步一等奖、中华医学科技二等奖、上海市科技进步一等奖等科技奖项14项。

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精准医学的概念首先由美国在2011年提出，是指通过对疾病进行大样本的人群研究，具体研究技术一般是通过基因组、蛋白组及代谢组等组学研究方式寻找与疾病相关的生物分子标记物，这些标记物往往提示人群特异性的病因及治疗靶点。2015年1月时任美国总统奥巴马公布了“精准医学计划”的国情咨文，拟建立百万规模的人群研究队列，收集包括基因组信息在内的详细临床资料，以期实现精准的临床诊断、精确到个体的预防及治疗计划。

近年来，随着精准医学概念被广泛接受，广义的精准医学已不局限于基因组而成为一个宽泛的概念，对特定病变的个性化医疗，即基于多种临床信息，如病因、危险因素、并发症、风险评估、依从性等而制订的个体化诊疗方案也被认为是精准医学的起步。包括未来对不同的种族人群、不同性别、不同年龄阶段的病患进行个体治疗，这些均可以称为精准医学。精准医学落地后即为个体化医疗，也可以说精准医疗是实现个体化医疗的基础。

1 心血管领域的精准医学

心脑血管疾病已成为我国居民死亡的首位病因。根据《中国心血管疾病报告2016》中的统计，心血管疾病占我国农村居民死亡构成的45.01%，城镇居民的42.61%。2015年我国经皮冠状动脉介入手术超过56万例，每百万人口就有约420例病人进行该手术，平均植入1.5枚支架，且介入治疗病人仍以每年10%左右的速度增长。2016年已经超过66万例[1]。2012年我国15部委联合发布的《中国慢性病防止工作规划》中将心血管病的防控置于非常重要的地位。精准医疗在控制甚至逆转疾病发病及进展方面的作用令人振奋，其在心血管疾病中将有巨大的施展空间。在本领域可总结为三大发展方向：摸清发病机制，探究病人背景，研发新型药物。

1.1 摸清发病机制

发病机制的研究是一切预防、诊断及治疗的基础。精准医学对于发病机制的研究往往是基于基因背景的探索。心血管领域尚有诸多疾病未找到明确相关的基因分子标记。精准医学可以借助例如全基因组测序(WGS)等大数据对此进行研究。从遗传学角度分类，多数心血管疾病为复杂疾病，部分为单基因疾病。

单基因疾病如果能够明确致病基因，可以进行有效精准医疗，从根本上阻断疾病的发生或发展，如进行产前诊断、生育阻断、遗传风险评估及优生咨询等。现在已有500余种基因变异被证实与心血管系统单基因遗传病相关。例如：马凡综合征、法洛氏四联症、左心室致密化不全、长QT综合征、家族性高胆固醇血症、单基因孟德尔型高血压等。我中心曾于一例中国山东家系中发现位于心肌细胞膜钠通道上的基因靶点SCN5A，并证实其与该家系遗传性长QT综合征及扩张性心肌病相关[2]。随着越来越多的单基因疾病被明确诊断，中国因出生缺陷而导致的5岁以下儿童死亡率在逐年下降，已从1996年407.7/10万下降至2013年217.4/10万[3]。在心血管病发病率逐年上升的大环境下，2015年中国先天性心脏病介入治疗较2014年下降约4.5%[1]。这是精准医疗的贡献，也直接体现其在人类疾病认知及治疗领域巨大的潜力。

相较单基因疾病而言多基因复杂疾病的病因学研究更为困难，而包括冠心病、心律失常、部分心肌病在内的大部分心血管疾病均为遗传因素与环境因素相互作用的复杂疾病。于20世纪40年代，著名的Framingham Heart Study启动，提供了大量心血管流行病学和危险因素的信息，直到90年代研究人员才发现基因在心血管疾病中的作用，并回头对Framingham队列人群进行了SNP分析，共发现约550万个SNP可能与心血管疾病相关[4]。该研究被视为心血管领域最早的复杂疾病精准医学研究。随着全基因组关联分析(GWAS)技术成熟，此技术已成为研究复杂疾病重要手段。全球多例GWAS研究已经报道了50余个预期与冠心病相关的变异基因。与单基因病的致病突变相比，GWAS研究发现的遗传标志物对疾病发生的贡献都较小，是随着时间的推移在与环境的相互作用中逐渐显现出来。因此对于携带这类遗传标记的人群，给予生活方式指导可能延缓发病或遏制病程。我中心曾对东亚人群进行筛选，发现汉人群中突变率较高的乙醛脱氢酶2(ALDH2)与心力衰竭[5]、血脂异常[6]、冠脉侧支循环障碍[7]及干细胞功能障碍相关[8]，其机制即可能通过影响高耗氧细胞(如心肌细胞)能量代谢、毒性醛类代谢及饮酒行为相关。

1.2 探究病人背景

不同的病人给予相同治疗措施后治疗效果及预后不同是困扰临床医生的常见问题，这需要精准医学给出答案。例如，同样进行介入治疗的病人，有些好转有些病情恶化，这一现象或许是不同病人遗传、生活环境背景不同造成的。如果要实现制订个体化诊治方案，病人背景研究是精准医学必须进行的部分。

在病人背景研究方面，我中心在国家十三五重大项目《急性心肌梗死全程心肌保护体系研究》的支持下，启动了GRAND研究。该研究旨在调查中国45岁以下冠心病病人的临床特点、治疗效果和遗传学背景。GRAND研究是由我中心牵头，来自各省、各区域50余家具有代表性心脏中心参加的大规模前瞻性临床研究。已被报道的多数遗传变异与传统冠心病危险因素无关，同时早发冠心病病人危险因素也较少。这意味着遗传背景研究在早发冠心病病人可能发现可靠的易感指标。除了遗传背景研究外，我们也加入了环境背景研究，例如污染、生活压力及肠道微生物菌群调节等，进一步分析与早发冠心病病人的临床特点、治疗效果、预后的关系。通过该队列研究，期望能够较为全面建立早发冠心病病人临床、遗传、环境背景轮廓，同时能够探索新的冠心病危险标记物，为冠心病易感人群早期筛选、预警及治疗提供坚实的依据。

1.3 研发新型药物

心血管领域药物治疗仍是治疗手段的基石。精准医学在药物领域的进展可能为心血管药物带来新的突破。针对致病基因的靶向药物现仍集中应用在肿瘤及免疫治疗领域，美国FDA仅2016年批准的肿瘤类新药近35%为靶向药物。研发针对不同基因背景的个体化药物是未来的趋势。心血管药物在此领域仍显苍白，至今仍无成功的心血管系统靶向药物应用于临床。但令人欣慰的是许多心血管药物已经关注到不同基因型对药代动力学的影响，最成功的案例即为华法林，CYP2C9和VKORCl两个基因变异被证实与华法林代谢密切相关。FDA2010年已建议使用华法林前先进行药物基因检测[9]。此外调控氯吡格雷代谢(CYP2C19)的基因检测也已经进入临床实践[10]，2010年FDA在氯吡格雷的药物说明书中增加了关于不同基因型代谢影响的警告。期待随着精准医学的进展，可以改变现今心血管药物个体化治疗依赖临床经验及不良事件报告的现状，从起始治疗即为病人提供最适合的用药方案。

2 我国精准医学展望

精准医学具有广阔的前景。中国科技领域对精准医学热情逐渐高涨，包括资金投入也逐渐增加。据不完全统计，约有40余家精准医疗企业获得融资，总额超过50亿元。仅仅2016年精准医学领域动作频频，中国科学院发起“中国人群精准医学研究计划”；国家卫计委启动“精准医学研究”国家重点研发计划；“十三五”规划继续加大对“基因组学”研究的支持；发改委资助建设27个基因检测技术应用示范中心等等。中国政府实际上早在“十一五”期间就已着眼精准医学研究，认为“精准医学是21世纪的发展前沿，是未来社会的制高点”。

完成一项精准医学研究需要收集大量个体资料，例如特定地域人群甚至需要收集民族、人种水平相关的基因、临床、环境背景数据，而后还有海量的分析工作，将这些数据有效整合绝非易事。独立的研究中心或机构难以完成这些工作。精准医学研究的关键是数据开放和共享，参与精准医学研究的所有机构，不仅包括科研中心也包括相关企业，要有开放的胸怀，并相信数据的开放将为受研人群及其种族甚至全人类带来福祉，最终的受益者终将是我们自己及我们的后代。

[1] 陈伟伟,高润霖,刘力生,等. 中国心血管病报告2016[J]. 中国循环杂志, 2017,32(6):521-530.

[2] SUN A, XU L, WANG S, et al. SCN5A R1193Q polymorphism associated with progressive cardiac conduction defects and long QT syndrome in a Chinese family[J]. J Med Genet, 2008,45(2):127-128.

[3] CUI H, HE C, KANG L, et al. Under-5-Years child mortality due to congenital anomalies: A retrospective study in urban and rural China in 1996-2013[J]. Am J Prev Med, 2016,50(5):663-671.

[4] MAHMOOD S S, LEVY D, VASAN R S, et al. The fra-mingham heart study and the epidemiology of cardiovascular di-sease: A historical perspective[J]. Lancet, 2014,383(9921):999-1008.

[5] WANG C, FAN F, CAO Q, et al. Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 deficiency aggravates energy metabolism disturbance and diastolic dysfunction in diabetic mice[J]. J Mol Med (Berl), 2016,94(11):1229-1240.

[6] FAN F, CAO Q, WANG C, et al. Impact of chronic low to moderate alcohol consumption on blood lipid and heart energy profile in acetaldehyde dehydrogenase 2-deficient mice[J]. Acta Pharmacol Sin, 2014,35(8):1015-1022.

[7] LIU X, SUN X, LIAO H, DONG Z, et al. Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 regulates revascularization in chronic ischemia: potential impact on the development of coronary collateral circulation[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2015,35(10):2196-206.

[8] ZHU H, SUN A, ZHU H, LI Z, et al. Aldehyde dehydroge-nase-2 is a host factor required for effective bone marrow me-senchymal stem cell therapy[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2014,34(4):894-901.

[9] KAMALI F, WYNNE H. Pharmacogenetics of warfarin[J]. Annu Rev Med, 2010,61:63-75.

[10] WANG Y, WANG Y, ZHAO X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med, 2013,369(1):11-9.