他汀类药物在阿尔兹海默症作用的研究进展

徐弘扬 综述，王光明 审校

(1.大理大学临床医学院 云南大理 671000；2.大理大学第一附属医院基因检测中心,云南大理 671000)

阿尔兹海默症(Alzheimer′s disease，AD)是中老年人最常见的痴呆类型，以逐渐丧失记忆和认知为特点，在发达国家随着国民预期寿命的增加，流行病数据显示AD的发病率随年龄的增长而增加。全世界约有4 400万人受AD和其相关疾病的影响，在疾病的早期阶段，情节记忆的下降往往优先于生物学异常积累。自1987年洛伐他汀上市至今，他汀类药物一直作为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂的有效药物，已经成为心脑血管等疾病一级、二级预防的常用及有效药物。在神经系统疾病中，由于他汀类药物的胆固醇抑制作用，对神经退行性疾病如帕金森综合征、多发性硬化症等具有积极的神经保护作用，尤其在AD病程控制中效果明显。

1 AD

AD是一种常见的神经系统退行性疾病，是痴呆最常见的类型，占所有痴呆类型的50%～75%，据统计目前中国AD患者数位于世界第一，伴随世界人口老龄化趋势AD的患病率也急剧走高。我国现有AD患者有300～400万例，流行病学调查显示我国55岁人群及65岁以上人群中患病率分别为2.57%，4.60%。AD可能是多因素性疾病，其发病机制与多种因素有关。AD的发生可能与遗传、性别、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母亲育龄过高或过低、病毒感染等因素有关[1]。

AD主要的病理学改变为老年斑(SP)和神经原纤维缠结(NFT)在脑组织中大量形成，同时伴随弥漫性脑萎缩性改变。其中SP主要成分为β-淀粉样多肽(Aβ)，而NFT的主要成分是异常过度磷酸化的微管结合蛋白tau[1]。

2 他汀类药物治疗AD的动物学进展

有研究报道，在培养的小胶质细胞中，阿托伐他汀可以有效抑制Aβ通过小胶质细胞产生白细胞介素-6(IL-6)[2]。在小鼠脑创伤实验研究中，经过辛伐他汀治疗1 d后，明显降低了神经系统IL-6水平，抑制了小胶质细胞和星型胶质细胞的活化。辛伐他汀治疗组神经功能恢复性明显高于生理盐水组[3]。他汀类药物能作用淀粉样前体蛋白(APP)，降低AD风险。KURATA等[4]采用AD模型小鼠研究阿伐他汀和匹伐他汀对转APP基因小鼠大脑中SP大小和炎性反应的影响。按照阿托伐他汀(30 mg·kg-1·d-1)和匹伐他汀(3 mg·kg-1·d-1)对APP转基因小鼠治疗15个月，研究人员发现两种强效他汀药物能有效改善小鼠行为记忆和减少SP面积。研究者对Tau转基因小鼠进行药物实验，辛伐他汀能减少血脂正常和高脂血症小鼠大脑中脑内NFT及小胶质细胞数量，改善小鼠T迷宫表现。小鼠饲喂非他汀类降脂药物发现脑内的NFT数量没有明显变化[5]。ZHOU等[6]通过莫里斯水迷宫测试研究阿托伐他汀对小鼠行为的影响，结果显示给予阿托伐他汀治疗的小鼠能有效逆转记忆缺失，阿托伐他汀可能通过下调tau蛋白磷酸化改善小鼠记忆功能。

3 他汀药物治疗AD的临床进展

目前临床上治疗AD的主要药物为胆碱能药物和谷氨酸受体抑制剂，这些药物能改善患者的精神症状和功能性沟通能力，抑制认知功能的恶化。然而现有的药物仅能缓解症状，减缓疾病的发展，难以逆转疾病的进程。AD的治疗是一个医学难题，目前能准确治疗AD的药物还未被发现。在BIFULCO等[7]提出他汀类药物对不同的神经系统疾病如AD、帕金森症、多发性硬化症、原发性脑肿瘤具有潜在的作用。

3.1他汀药物降低AD风险 临床上较早开始研究他汀药物对AD的影响,其结果不尽相同。很多实验因素可能会导致结果的差异，例如：(1)使用他汀药物的类型(2)实验对象年龄层次不同，AD的发病率随着年龄的增长而上升，但他汀类药物对80岁以上AD患者无效；(3)血液胆固醇水平不同；(4)他汀类药物对疾病所处的不同阶段，持续治疗的时间不同；(5)没有区分AD和其他类型痴呆；(6)载脂蛋白E(ApoE)的基因型不同。

WOLOZIN等[8]利用美国退伍军人事务数据库中700 000例服用辛伐他汀的患者和超过50 000名阿托伐他汀服用者，对年龄64岁以上的老年性痴呆分析后发现，辛伐他汀和阿托伐他汀对老年性痴呆的危险比(HR)分别为0.46(95%CI：0.44～0.48)、0.91(95%CI：0.80～1.02)，然而洛伐他汀对老年性痴呆无影响。GREEN等[9]对895例明确或可能患有AD的患者进行问卷调查，并采用Logistic模型对年龄、性别、种族、教育、心脏病史、中风、糖尿病、吸烟和ApoE基因型进行调整，结果发现服用他汀类药物发生AD的风险比值(OR值)为0.61(95%CI：0.38～0.98),而服用非他汀类降脂类药物OR值为1.7(95%CI：0.67～5.00)，由此可见他汀类药物与降低AD的风险有关。LI等[10]调查3 099例他汀类药物使用者，发现其中263例患有AD，平均随访6.1年，他汀类药物调整后HR为0.62(95%CI：0.40～0.97)，80岁以下与80岁以上HR分别为0.44(95%CI：0.25～0.78)、1.22(95%CI：0.61～2.42)。由此可见他汀类药物对AD的作用随着年龄的增长而减弱。2015年，HENDRIE等[11]对2 629例他汀类药物使用人群研究发现，他汀药物能明显降低痴呆和AD发生风险(OR=0.44、0.40)。WU等[12]等在中国台湾进行的一项大样本调查显示，强效他汀类药物(如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀)能有效预防老年性痴呆。另一项关于中国台湾人群的回顾性队列研究显示，他汀类药物能有效降低老年性痴呆风险(HR=0.78，95%CI：0.72～0.85),其疗效与他汀效力积累时间有关，此外女性(HR=0.76，95%CI：0.68～0.85)使用他汀类药物的效果比男性(HR=0.86，95%CI：0.75～0.98)明显[13]。2016年，GNJIDIC等[14]在斯德哥尔摩对2 056例药物受试者进行研究，经过6年随访，其中179例(8.7%)被诊断为老年性痴呆，381例(11.4%)确定为他汀药物使用者。调整年龄、性别、教育程度、婚姻状况、生活状况、用药数量及ApoE基因型后发现，使用他汀药物者能降低老年性痴呆死亡率。

3.2他汀药物对AD患者认知能力的影响 研究者进行多项研究以检验他汀类药物对认知能力的作用，目前临床实验和流行病学研究存在许多差异。NUNLEY等[15]对57例使用过他汀类药物的青中年1型糖尿病患者进行分组研究发现，使用他汀药物1～6年患者(25例)认知障碍的概率增加了3倍(OR=3.16，95%CI：0.93～10.72)，使用他汀药物7～15年患者的认知障碍概率增加了5倍(OR=4.84，95%CI：1.63～14.44)。因为受试者在该年龄应该无明显记忆障碍，所以他汀类药物可能影响认知能力，尤其影响记忆。JOOSTEN等[16]采用拉夫图形流畅性测验对4 095例社区居住的老年人群(35～82岁)进行检测，研究他汀类药物的使用与认知功能之间的关系，结果显示他汀类药物对认知能力无影响。MCGUINNESS等[17]对26 340例参与者进行3.2年的随访研究发现，辛伐他汀组与对照组相比，认知能力均以相同速度下降，普伐他汀组和对照组在字母数字编码、图片词学习测试、斯特鲁普和简易精神状态检查中无明显差异。但也没有证据表明他汀类药物对认知有害。在英国一项双盲、随机、安慰剂对照试验中显示，试验组服用普伐他汀40 mg/d，随访3.2年，普伐他汀3年内不会降低认知障碍风险也不会增加认知能力测试得分[18]。

与此不同的是，一项随机对照实验发现普伐他汀对AD患者认知能力发展具有显著益处[19]。同样，另一项队列研究显示，服用他汀药物发展为痴呆或出现认知功能障碍患者数为未服用者的一半[20]。CARLSSON等[21]对57例服用辛伐他汀(40 mg/d)的中年人研究显示，辛伐他汀能改善中年人工作时的记忆水平和语音流畅性。GEIFMAN等[22]的荟萃分析显示，长期使用各种他汀类药物的AD患者表现出更好的认知能力，此外辛伐他汀对携带ApoE4纯合子的AD患者效果更明显。类似结果还在一项大型队列研究中发现，他汀类药物能微弱改变早期患者的认知能力[23]。

4 他汀类药物治疗AD的作用机制

他汀类药物具有降低胆固醇的作用，越来越多的研究证明胆固醇水平及胆固醇在大脑中的周转与AD等神经退行性疾病有关。高胆固醇血症与动脉粥样硬化形成有关，斑块的形成逐步影响脑内血流的通畅，从而导致低灌注和脑缺血性损伤。脑缺血会促进淀粉样前体蛋白表达和损害血脑屏障。此外，ApoE也可能影响大脑中胆固醇平衡导致AD发生。

他汀类药物可以抑制炎性反应，可能有利于控制AD。炎症是AD进展的一个重要因素，可显著增加中老年人神经系统退行性疾病的发生概率。Aβ最初激活小胶质细胞释放炎性因子和神经毒性因子，这些反过来激活星型胶质细胞产生细胞毒性因子。他汀类药物通过降低脂质和基质金属蛋白酶水平降低动脉粥样硬化斑块内炎性细胞，提高斑块稳定性。他汀类药物可减少多种炎性标志物的产生，如肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1、趋化因子等。他汀类药物还可以通过减少脂质过氧化和释放的氧化应激/炎症周期来破坏炎性介质[24]。

他汀类药物具有神经系统的保护作用，包括：(1)内皮细胞抑制O2的形成，防止P21 RAC的异戊二烯化；(2)细胞外超氧化物歧化酶3(EC-SOD)浓度升高；(3)内皮型一氧化氮合酶代谢增高；(4)激活内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达，以及磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)表达通路的激活。

5 小 结

他汀类药物抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶以调节多种细胞途径的功能，同时参与了异戊二烯和髓鞘形成等生化途径，以调节免疫反应、氧化及亚硝化应激水平，他汀类药物才具有了区别于降脂作用之外的生物学效应，如抗炎作用、抗氧化性、免疫抑制性、神经系统保护性等。由于他汀类药物的多效性，他汀类药物可能通过抗炎抗氧化性等机制限制早期AD患者SP和NFT形成，从而降低AD的患病风险，改善AD患者认知能力和记忆水平。随着研究的深入，他汀类药物对AD的明确作用机制将被逐渐揭示，AD的治疗方案也将进一步规范。

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