磁共振功能成像在胎盘中的应用进展

王丰，刘剑羽

胎盘是妊娠期间胎儿与母体联系的重要器官，担负着物质交换、分泌和免疫等生理功能[1]。胎盘的异常是许多妊娠失败的重要原因。目前超声仍是检查胎盘最常用的影像学方法，但是它对胎盘功能的评估比较有限。作为重要的补充检查，磁共振成像在妊娠中的应用越来越广泛，可以更清楚更全面地显示组织结构和功能信息。磁共振功能成像已经在动物实验和临床研究中用于探索胎盘的功能，能够提供许多技术检测血管的生理学参数，比如血流量、灌注和氧合状态等。动态增强MRI (dynamic contrast enhanced，DCEMRI)和动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)技术能够定量分析组织血流灌注，血氧水平依赖MRI (blood oxygenation-level dependent MRI，BOLD MRI)和氧增强MRI (oxygen-enhanced，OE-MRI)能够评估组织氧合状态，扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)能够提供组织扩散信息，磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)能够反映组织代谢情况。本文我们将对这些技术的原理及其在胎盘研究中的应用进行阐述。

1 DCE-MRI

DCE-MRI是最常用于评估组织灌注及毛细血管通透性的MR技术。它以快速成像为基础，经静脉注射对比剂后跟踪观察其通过血管的过程，不仅可以记录目标部位时间-信号强度变化特点，还能根据其药代动力学特征半定量或定量评估组织的微观生理病理变化，具有常规MR增强扫描不可替代的优势。DCE-MRI利用的是对比剂的T1缩短效应，随着对比剂流入，图像信号强度增高。胎盘有母体和胎儿两套血循环，其中，母体血循环(即绒毛间隙)由子宫动脉供血，静脉流出，胎儿血循环(位于绒毛内)的流入流出则通过脐带，两者间通过胎盘屏障进行物质交换和转运。目前DCEMRI已广泛用于动物实验中评估如此复杂的血流情况。

Salomon等[2]和Taillieu等[3]应用钆螯合物作为对比剂，首次通过DCE-MRI在活体内测量获得妊娠小鼠胎盘的血流灌注以及血管渗透性参数，包括胎盘血流量、胎盘母体循环体积分数、渗透表面系数等。后来的研究证实这种方法也可以用于评估胎盘异常的血流灌注。给妊娠小鼠肌内注射去甲肾上腺素后，DCE-MRI所得到的胎盘血流灌注减低超过40%，结扎妊娠大鼠一侧子宫血管根部也得到类似的结果[4]，这对伴有胎盘血流改变的疾病的研究具有重要意义，如子痫前期(preeclampsia，PE)、胎儿宫内生长迟缓(intrauterine growth restriction，IUGR)。Tomlinson等[5]还将DCE-MRI与基因表达相结合，用来研究胎盘对缺氧损伤的适应性反应。

关于检查所用对比剂，研究发现，大分子钆类对比剂在正常情况下不通过胎盘屏障，因此可以用于研究胎盘母体血液循环，而不受胎儿血液循环的影响，同时还能发现胎盘的异常状态[6]。Plaks等[7]随后又将其用于Akt1 (蛋白激酶B)对胎盘血管作用的研究。除了钆对比剂外，用超顺磁氧化铁(superparamagnetic iron oxide，SPIO)作对比剂也可评估正常及异常胎盘的血流灌注，人体应用可能更为安全。

以往对胎盘血流灌注参数的分析主要基于整个胎盘水平取平均值，这就忽略了胎盘内复杂的血流情况。最近的研究发现在DCE-MRI中应用最大斜率模型可以将胎盘血流灌注量化，并将其分隔成高灌注区和低灌注区两个部分，高灌注区主要位于胎盘迷路带的中央，其余区域则为低灌注区[8-9]，对两部分分别进行分析可能有助于提高研究的准确性及可重复性。Yadav等[10]发现随着孕龄的增加，整个胎盘及高灌注区的灌注均增加，而低灌注区则变化不明显，这也提示应把今后研究的关注点放在胎盘某个区域而非整个胎盘的灌注改变。然而，有学者认为该模型会低估胎盘的血流灌注，但为系统性误差，可以用于组间动脉输入函数大致相同的情况[11]。

DCE-MRI也被用于研究灵长类动物胎盘的血流灌注。Frias等[12]利用该技术建立了猕猴胎盘的三维图像，能够显示胎盘每个灌注域的结构，且与组织病理学结构一致。此外，他们还测量了每个灌注域的血流量并计算总和，结果近似多普勒超声所测子宫动脉的血流量。由于钆类对比剂对胎儿的影响仍存在争议，目前还没有将DCE-MRI用于正常人体的研究报道，只有少数因子宫异常、胎盘植入等行该检查的案例，结果证实DCEMRI对人类IUGR和胎盘植入的诊断具有一定价值[13-14]。

尽管DCE-MRI在人体胎盘研究中的应用受到了阻碍，但它仍是评估胎盘灌注的有效手段，能为胎盘疾病的病因学研究提供有价值的信息。随着未来新型对比剂的兴起以及对比剂在妊娠中应用指征的完善，DCE-MRI可能发挥更大作用。

2 ASL

ASL是一种无须注射外源性对比剂的灌注测量技术，它利用动脉血中的内源性水质子作为示踪剂，先通过射频脉冲标记兴趣区上游动脉血中的水质子，标记血流入成像平面后采集图像，即为标记像，将该图像与未标记的对照像相减，得到灌注图像，其信号强度与组织灌注量成正比，同时也可以进行定量分析，计算组织血流量等。这种技术已用于多种器官血流灌注的评估，特别是脑和肾。

ASL最早在1998年应用于胎盘的研究，所测正常孕妇的正常胎盘平均血流灌注量为176 ml/100 mg/min[15]。在IUGR的孕妇中，胎盘低灌注区域所占比例较正常者高[16]。后来的研究发现流动敏感交互反转恢复(flow-sensitive alternating inversion recovery，FAIR) ASL所测灌注量与多普勒超声所测子宫动脉波动指数(pulsatility index，PI)具有较强的相关性[17]。

近年来，Avni等[18]制定了一种新型的双向ASL(bi-directional ASL，BD-ASL)技术，用于小鼠多个胎盘及胎儿的定位评价。由于子宫动脉及卵巢动脉的分支对每个胎儿胎盘的供血比例不同，BD-ASL可以识别胎儿胎盘沿双侧子宫角分布的顺序，从而有助于胎儿胎盘的定位和追踪，这对多胎妊娠动物的基因研究和纵向研究来说有重要意义。结合荧光成像技术，研究发现BD-ASL还能显示胎儿位置对胎盘血流灌注的血流动力学影响以及基因缺陷或患病胎儿对周围正常胎儿胎盘造成的血流动力学改变[19]，这些都反映了多胎妊娠动物复杂的妊娠环境，有助于理解多胎妊娠动物如何平衡胎儿间的需求并保证正常妊娠的进行。

目前ASL在胎盘中的应用较少，主要原因是图像信噪比较低，易受多种因素干扰，使用高场强和改良技术会有所帮助，但高场强在人类中的应用会受到限制。

3 BOLD-MRI和OE-MRI

BOLD-MRI利用血液中的脱氧血红蛋白作为内源性对比剂，反映了组织的氧合状态。与具有抗磁性的氧合血红蛋白不同，脱氧血红蛋白属顺磁性物质，其含量增加可在血管周边及内部产生磁场，缩短横向弛豫时间T2，在T2WI、T2*WI上表现为信号强度降低。相反，当局部脱氧血红蛋白减少时，缩短T2效应减弱，图像信号增强。除了T2和T2*两个基本参数外，表观自旋-自旋弛豫率(apparent relaxation rate，R2*)也常用于BOLD效应的评价，它是通过计算一系列不同回波时间T2*影像信号强度对数的斜率获得，即R2*=1/T2*[20]。OE-MRI则是以氧分子作为对比剂通过T1加权像来完成。氧分子具有弱的顺磁性，主要通过偶极-偶极弛豫缩短纵向弛豫时间T1，引起T1WI信号增强。目前，BOLD成像已应用于不同呼吸挑战状态下胎盘氧环境的分析，并拓展到IUGR等疾病的研究中。

Wedegartner等[21]对6只单胎妊娠的母羊先后进行常氧及低氧处理，同时扫描胎儿及胎盘的BOLD图像，并分别记录母体及胎儿血氧饱和度，结果发现BOLD信号强度与胎儿血氧饱和度有很强的相关性，母体缺氧条件下胎盘绒毛叶的BOLD信号强度减低。类似的结果在大鼠的研究中也有报道，在前列腺素引起的缺氧条件下，胎盘整体BOLD信号强度减低[22]。近年来，Huen等[23]第一次将BOLD和OE-MRI技术在1.5 T MR设备上应用于人体胎盘的研究，他们发现母体吸入纯氧后，胎盘R1值(R1=1/T1)增高，R2*值减低，且随着孕龄的增加，R1增高程度(△R1)减低，提示着胎儿需氧量的增加，这也和后来他们在3.0 T设备上得到的结果一致。Sorensen等[24]还发现胎盘胎儿侧的BOLD信号强度低于母体侧，且在富氧时信号的增加主要出现在胎儿侧。

文献报道IUGR与子宫胎盘缺血缺氧有关，因此，一些研究还将BOLD成像用于IUGR的胎儿胎盘的氧合评价[25-28]。通过结扎妊娠大鼠一侧子宫血管根部，研究者们建立了IUGR动物模型，并将对侧作为对照组，结果证实对照组和IUGR组胎盘的BOLD信号具有显著性差异，且两组对母体氧合过度的反应也不一样，IUGR组氧合过度后BOLD信号强度增加的幅度明显较低[25-26]，这与Ingram等[27]在人体的研究结果相似，而Sorensen等[28]认为IUGR患者氧合过度后胎盘BOLD信号变化情况与其受损程度有关。近期，有研究提出一种新的BOLD评估方法——达峰时间(time-to-plateau，TTP)，即局部氧合达高峰时BOLD信号改变的时间，可以反映胎盘氧气运输情况，而胎盘功能中度至严重受损者TTP时间延长而且分布不均[29]。

此外，值得一提的是，Avni等[30]在9.4 T MRI设备上联合BOLD成像和OE-MRI对比机制，获得了孕鼠基于氧合血红蛋白解离曲线的MR影像以及氧合血红蛋白的亲和性信息，提示了避免胎鼠或孕鼠直接采血取样的可能性。

BOLD的局限性主要在于部分实验因素会影响BOLD信号的改变，如麻醉操作等，而且BOLD技术没有关于生理学参数的测量。然而，BOLD和OE-MRI是可以无创地评价胎盘氧合水平的唯一方法，在控制好实验中的混杂因素的情况下，对加强胎盘疾病的认识和诊断有重要意义。

4 DWI和体素内不相干运动模型

DWI是一种利用组织内水分子的自由扩散进行成像的功能影像学方法。各种因素引起的水分子所处微环境变化都会影响水分子运动，DWI可以检测水分子运动的改变，运动越快，则扩散率越高，图像信号越低。水分子扩散受限程度常用表观扩散系数(ADC)值量化表示，扩散受限的组织ADC值较低。它的计算需要至少两个b值[31]。(intravoxel incoherent motion，IVIM)模型是在常规DWI基础上衍生的多b值DWI技术，不仅能反映组织内水分子的扩散信息，还能在不用对比剂的情况下评估微循环灌注状态。它经过一系列复杂的计算可以得到三个参数值，包括扩散系数D，灌注分数f和假扩散系数D*，其中后两者反映的是组织灌注。f值为IVIM在胎盘的研究中用到最多的一个参数，代表了体素内毛细血管容积在整个体素容积所占比例，研究报道它和多普勒超声所测子宫动脉PI及ASL所测灌注量都呈中等相关关系[17]。

近几年来，DWI和IVIM都已成为正常人和高风险妊娠者胎盘研究的热点。随着孕龄的增加，正常妊娠者胎盘的ADC值和f值变化尚存在争议[32-36]。正常胎盘内不同部位的血流情况有所差异，基板侧(即母体侧、外带) f值高于绒毛膜板侧(即胎儿侧、内带)[37]。在IUGR患者中，胎盘基板侧f值较正常者减低，与动物实验的结果相似[37-38]。其他DWI研究发现IUGR胎盘整体的ADC值也减低，诊断胎盘功能受损的敏感性及准确性都较超声明显提高[39]。此外，扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)通过识别有功能的胎盘组织和多项参数结果发现对鉴别IUGR也有一定价值[40]。除了IUGR，IVIM还用于PE患者的研究，其胎盘基板侧f值也较正常者减低[34]。Sohlberg等[35]还发现早发型PE患者(＜34周)胎盘灌注低于相同妊娠周期正常人，而晚发型(＞34周)则高于相同妊娠周期正常人，体现了两者胎盘内病理生理变化的不同。最后，DWI还有助于胎盘植入的评估，可以更清楚地显示因胎盘侵入而增厚的子宫肌层[41]。

胎盘的母体和胎儿血液循环的流动和扩散机制有所不同，所以它们各自的DWI参数可能有所差异，比如上文所说胎盘内外带f值不同，然而仅凭研究者经验来划分这两部分的方法欠缺客观性和准确性，计算所得参数值的影响因子较为混杂。此外，以往建立的DWI方案常有不可避免的运动伪影困扰。考虑到以上这些因素，Solomon等[42]将DWI与新兴的时空编码(spatiotemporal encoding，SPEN)技术结合，并进行增强扫描。在注射大分子对比剂b-BSA-GdDTPA前后分别计算ADC值，便可以将小鼠胎盘内不同的成分分别进行分析。他们发现，母体血循环的水分子运动主要通过自由扩散的方式，而胎儿血循环的ADC值比母体血循环高两个数量级，提示水分子的运动主要靠流动。最后，滋养层细胞的ADC值介于两者之间，说明主要作用者为胎儿-母体屏障滤过的水而非细胞内水分子。这种多种技术的联合，不仅增进了我们对胎盘结构和功能的了解，还为表型特异性胎盘改变的研究提供了可能，比如监测健康和突变型小鼠妊娠期间胎盘内的液体交换。最近，You等[43]运用IVIM和一套半自动分隔方法成功将人体胎盘的母体和胎儿部分划分开来，并分别计算其f值，发现两者的f值及其差值(△f=f胎儿-f母体)均随孕龄增加而增加，这为今后胎盘灌注的研究又提供了一种新的工具。

DWI和IVIM技术的实施相对简单易行，对胎盘功能异常的疾病来说有潜在价值。不过，IVIM参数所代表确切精准的生理学信息还需要进一步的证实。

5 MRS

MRS是一种利用磁共振化学位移作用来无创性提取某一特定组织内生化信息的检查技术。它主要检测的是目标组织代谢物化学成分和含量，这些代谢产物中同一种原子核在外磁场作用下进动频率不同，在MRS曲线上便会形成不同位置的峰。MRS的横坐标即为频率，表示化学位移，纵坐标为信号强度，不同代谢物的化学位移位置和信号峰值都不同。目前应用于MRS分析的原子核有1H、31P、13C、19F等，其中1H和31P的应用最广泛，在胎盘研究中都有相关报道。

20世纪90年代初，Weindling等[44]第一次活体内应用31P-MRS研究正常人类胎盘的磷脂代谢，观测到了三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)、磷酸单酯(phosphomonoesters，PME)及磷酸二酯(phosphodiesters，PDE)等多种与细胞能量代谢密切相关的代谢物。近年来，有研究者将31P-MRS用于PE患者与正常妊娠者胎盘的对照[45]，他们发现早发型PE胎盘的PDE和PDE/PME比值均较相应妊娠周期的正常者高，且正常胎盘的PDE和PDE/PME比值随着孕龄的增加而增高。由于PDE和PME分别代表着细胞膜的降解和生成，所以他们推测在早发型PE和正常孕晚期胎盘中有更多细胞凋亡。此外，宫内死胎的胎盘PDE信号和正常妊娠者也不同[44]。

1H-MRS已被用于评估正常妊娠者和IUGR患者胎盘组织的代谢[46-47]。研究发现IUGR组胎盘胆碱(Cho)峰明显减低或消失，意味着细胞膜转换的减少[46]；另一项研究则发现IUGR组胎盘谷氨酰胺和谷氨酸复合物(Glx)也减低[47]。这些都提示1H-MRS有可能会为胎盘相关疾病提供新的诊断指标。

MRS面临的主要挑战是信号的敏感性，而且时间和空间分辨力也有待提高。MRS是唯一可以无创性评价胎盘代谢的方法，随着技术的不断改进，未来在IUGR等疾病的应用也值得期待。

此外，还有将磁敏感加权成像(susceptibilityweighted imaging，SWI)应用于胎盘的研究报道，SWI是一种高分辨三维梯度回波序列，可以使用含有磁敏感对比信息的相位图像来加权幅值图像，从而提高幅值图像不同组织间的对比度。Krishnamurthy等[48]发现SWI可以对小鼠胎盘的三层结构(迷路层，结合带，蜕膜板)进行区分，然而相关报道较少，因此，对于SWI在胎盘的应用还需更多的研究和探索。

总之，深入理解胎盘疾病需要从微观水平探索组织结构和功能，以及胎盘母体和胎儿血循环之间的联系和特点。磁共振功能成像是无创性评估胎盘生理病理和功能变化的有效手段，能够提供许多有价值的信息，包括胎盘的血流灌注、氧合状态、组织扩散和代谢等，在胎盘疾病的研究中有巨大的应用潜力。这些技术不仅有助于进一步理解胎盘及其相关疾病机理，对IUGR、PE等疾病的早期诊断也有潜在价值，从而帮助临床决策。

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