维生素D临床应用研究新进展

李晓云,王世玉 综述，严汝庆 审校

(广西壮族自治区贺州市人民医院药学部 542899)

维生素D(Vitamin D,VitD)是维持人体健康必需的脂溶性维生素，是钙平衡的最重要生物调节因子之一。临床研究发现VitD不仅可以调节钙、磷的代谢，还作用于其他很多器官，如心脏、肌肉、大脑、造血和免疫器官，参与细胞增殖、分化和免疫系统的调节，并在很多疾病发生和发展过程中扮演着重要的角色，如免疫系统疾病、糖尿病、神经系统疾病、心血管疾病、肿瘤、肝脏疾病、妇科疾病等。

1 VitD的来源及VitD缺乏的判定标准

VitD主要来源于皮肤转化和膳食摄入，其中90%来源于皮肤吸收紫外线转化而成，10%来源于膳食吸收，人类皮肤内含有VitD3的前体物质7-脱氢胆固醇，其经日光(或紫外线)照射后可转变VitD3供人体利用[1]。VitD3在体内经肝脏和肾脏羟化后形成其活性形式1,25-二羟基维生素[1,25(OH)2D3]而发挥其生理功能。

血清25-二羟基维生素[25(OH)D3]是血液中的主要存在形式，测定血清25(OH)D3是判定个体VitD营养状况最有价值的指标，按血清25(OH)D3水平可将VitD水平标准分为5类[2]：严重缺乏(<25 nmol/L)、缺乏(<50 nmol/L)、不足(52～72 nmol/L)、充足(≥75 nmol/L，其正常值上限为100 nmol/L)、中毒(>374 nmol/L)。

2 VitD缺乏的原因与现状

经常晒太阳是人体廉价获得充足有效的VitD3最好的来源，但研究发现：生活在阳光充足的环境下仍有约23%～44%的人患有VitD缺乏症[3]。VitD不足不仅是由于缺少紫外线照射，也可能与年龄、体质量指数、血糖、甲状腺素、营养状况、种族及肤色等因素有关。

目前，VitD水平的不足已成为全球问题。世界疾病控制和预防中心(CDC)报道[4]：全世界32%的儿童和成人血清25(OH)D3浓度不到50 nmol/L，墨西哥约有1/4的人群患有VitD缺乏症，其中8%患有严重的25(OH)D3缺乏症。加拿大约有51.5%人口血清中25(OH)D3不足，16.75%的人患有25(OH)D3缺乏症[其中35%患有严重的25(OH)D3缺乏症]，仅31.75%的人群血清中25(OH)D3水平正常[5]。而中国老年人VitD的平均水平仅为35～40 nmol/L[6]。

3 VitD缺乏与疾病的关系

流行病学研究发现，25(OH)D3缺乏与常见的慢性疾病有密切联系。掌握VitD缺乏对人体健康的不良影响，对可能存在VitD缺乏的人群进行干预和早期治疗，可延缓多种慢性疾病的进展及改善其预后。

3.1VitD可降低促炎因子水平，延缓慢性炎症性自身免疫性疾病的进展 近年来，VitD对免疫功能的影响研究是当前研究的热点。VitD与T细胞内的VitD受体(VDR)结合，通过降低Th1细胞和Th17细胞的数量和活动，从而可延缓慢性炎症性自身免疫性疾病的进展。此外，VitD可以促进单核细胞内VDR表达的升高，并降低白细胞介素(IL)-8、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)的水平，从而有助于控制感染[7]。

LERMA等[8]研究发现艾滋病患者中有60%～95%的患者长期处于VitD不足或缺乏状态。VitD能够有效地抑制炎症和微生物的生长，可通过上调PI3K和Beclin-1表达，抑制HIV在体内的复制[9]。

3.2VitD可改善胰岛β细胞的功能，促进胰岛素分泌 VitD不足与糖尿病患病有关，VIMALESWARAN等[10]研究发现：25(OH)D3缺乏人群更易发生胰岛素抵抗和2型糖尿病(T2DM)。糖尿病的发生、胰岛β细胞功能损伤、胰岛素抵抗、肥胖和体质量指数与25(OH)D3水平呈负相关；相反，VitD水平与胰岛素的敏感性呈正相关，1,25(OH)2D3可以结合胰岛β细胞的VDR，增加胰岛素敏感性，抑制炎症因子，减轻胰腺慢性炎症过程，改善胰岛β细胞的功能，还具有抑制肾素-血管紧张素系统的作用，促进胰岛素分泌。VitD与胰岛细胞的VDR和钙结合蛋白结合，促进细胞内的胰岛素mRNA的表达，抑制巨噬细胞受体细胞因子的表达，激活β细胞的钙通道，促进酪氨酸磷酸化，从而增加胰岛素的合成和分泌[11]。

3.3VitD可能影响神经系统的发育和增强其抗损伤能力 VitD可能通过上调神经生长因子来影响神经系统的发育，下调TNF-α，上调IL-10，调节脑内的抗炎因子和炎症因子之间的动态平衡，从而影响神经系统的发育和增强其抗损伤能力[12]。BERTONE-JOHNSON等[13]通过对81 189名50～79岁的美国妇女血清中VitD水平研究发现：血清中含有高水平VitD可以显著降低患抑郁症的风险，25(OH)D3缺乏，可以引起神经功能障碍。很多类似的研究也发现25(OH)D3缺乏会增加患癫痫、阿尔茨海默病和神经认知衰退的风险，其机制可能与1,25(OH)2D3增加VDBP表达，增加大脑中的血清素水平，刺激巨噬细胞吞噬和清除的作用有关[14]。

3.4VitD可改善内皮细胞功能，调节心血管疾病相关基因的表达 VitD缺乏可增加心血管疾病患病的风险。VitD可以刺激内皮细胞产生一氧化氮(NO)，防止氧化应激发生，防止内皮细胞凋亡，减少氧化应激和血小板凝聚，通过下调NF-κB和PTH产生改善内皮细胞功能，抑制促炎因子、增加抗炎细胞因子分泌[15]。VDR广泛存在于整个心血管系统，包括炎症、血栓形成和肾素血管紧张素醛固酮系统等，调节很多心血管疾病相关基因的表达[16]。高血压的发病率也可能与25(OH)D3水平缺乏有关，一项对年龄≥20岁人群的研究表明：VitD水平低于15 μg/L者高血压的患病率明显升高，在年龄≥50岁的人群中表现更为显著[17]。

3.5VitD结合蛋白(VDBP)水平与多种恶性肿瘤有关 VDBP作为VitD载体，可以结合VitD及其代谢物，并将其转运到起关键作用的细胞中，VDBP不足会影响VitD的功能。研究表明，低水平的VDBP与多种恶性肿瘤有关，包括乳腺癌[18]、前列腺癌[19]和膀胱癌[20]等；25(OH)D3水平低于50 nmol/L时，可使癌症的发病风险增加30%～50%，并提高此类癌症的病死率。

3.6VitD缺乏可促进肝脏疾病的发生和发展 研究发现，46%～92%慢性丙型肝炎病毒感染患者血清中25(OH)D3水平较低，其中25%以上的患者有严重25(OH)D3缺乏[21]。25(OH)D3水平逐渐下降的过程可以促进肝纤维化的发展，导致肝硬化和肝癌[22]。补充25(OH)D3能够降低肝脂肪变性的发展和组织学病变的严重程度[23]。

3.7VitD水平对泌乳素瘤体大小和阴道炎治疗效果的影响 ABOELNAGA等[24]通过对67例女性泌乳素瘤患者跟踪研究，结果发现患有泌乳素瘤的女性血液中的25(OH)D3水平明显低于正常女性，其中瘤体越大其25(OH)D3水平越低；瘤体较小的女性与正常女性相比体内25(OH)D3水平差异越小。另一项研究表明，口服VitD能够有效促进乳酸杆菌阴道制剂联合维生素C治疗妊娠期细菌性阴道炎的治疗效果，减少复发率[25]。

4 结 论

VitD缺乏已成为全球公认的健康问题，研究证明VitD水平与免疫系统疾病、糖尿病、神经系统疾病、心血管疾病、肿瘤、肝脏疾病、妇科疾病等密切相关。虽然VitD对有些疾病的作用机制尚不十分明确，还需要大量的临床实践去分析研究，但维持人体正常的VitD水平，对延缓多种慢性疾病的进展，改善其预后有重要的意义。