妊娠期糖尿病妇女产后糖尿病发生的研究进展

2018-03-23江丽宋聃

川北医学院学报 2018年6期

江丽，宋聃

(1.成都市郫都区妇幼保健院内科；2.电子科技大学医院，四川成都 611730)

产后糖尿病的发生与妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)密切相关。目前，关于GDM的研究较多，但对GDM后产后糖尿病的发生报道较少。GDM是一种常见的妊娠期并发症，产后血糖多可恢复正常，但增加了产后发生糖尿病的风险，且大部分为2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)。Bellamy等[1]系统评价显示，有GDM病史的妇女发生糖尿病的风险是无GDM病史妇女的7.43倍；Herath等[2]和Bao等[3]研究显示GDM史妇女10～20年发生T2DM的风险增加10倍之多。

1 GDM后糖尿病的流行病学研究

1.1 GDM后糖尿病的流行病学现状

GDM 在妊娠人群中的发病率为1%～28%[4]，按照IADPS标准，2013年全球20～49岁妊娠期妇女高血糖发生率高达16.9%，其中东南亚地区最高，占23.1%；其次是中东和南非，占22.0%[5]。Zhu等[6]报道，2010年1月至2012年2月在我国13 家医院的17 186例孕妇中，GDM发病率占17.5%。有GDM史的妇女，T2DM的发病率增加[2，7-14]。德国一项前瞻性研究[7]显示，GDM后15年糖尿病的发病率高达63.6%，中位时间是7.9年，中位发病年龄是34岁。Das等[8]通过系统评价既往发表的文献，发现对GDM妇女产后随访5年，糖尿病的发生率为7%～84%，且随年龄增加，糖尿病的发病率呈持续增加。

1.2 GDM后糖尿病的发病率和发病时间的差异

各家报道[7-14]的GDM向T2DM发展的发病率和发病时间不等，原因可能是与种族、随访时间、GDM和T2DM的诊断标准和入选人群标准等因素有关。由于GDM和T2DM的诊断标准的变迁与不同，使入选人群不同，以及种族、随访时间等的不同，所得GDM和产后T2DM的患病率也就有异质性。其他影响GDM和T2DM的患病率的原因尚有以下可能：较多研究选取妊娠24～32周口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)时的空腹血糖、1 h或2 h血糖作为预测GDM后发生糖尿病的危险因素，但OGTT检查本身重复性差，且妊娠期激素水平的动态变化对血糖也有影响，一个点血糖不足以完全反映孕期的血糖情况和对产后母亲的长期影响。此外，生活方式[3，9]或母乳喂养[7]可延缓GDM向T2DM的发病。而作为反映近2～3个月平均血糖控制的糖化血红蛋白因受妊娠期贫血、激素水平变化等影响，不被推荐用于GDM的诊断和监测，对预测产后糖尿病的发生也有局限。有研究试图通过统一诊断标准,以生存分析和规定入选人群来消除诊断标准、随访时间、种族等差异造成的产后糖尿病发病率和发病时间差异，但均未获得满意结果。

1.3 GDM后早期糖尿病发病高峰问题

Heath等[2-3]认为GDM后糖尿病的发病高峰在产后最初2年，而Feig等[11]的研究显示GDM后糖尿病的发病高峰在产后9个月内，发病率为3.7%，随后逐年增加。Ziegler等[7]认为GDM后早期糖尿病发病高峰中位时间为4.5个月。Kwak等[12-13]报道的GDM妇女产后6～8周是糖尿病发病高峰，糖尿病的发生率超过10%。而在近期的报道[14]中指出，GDM后最早发生糖尿病的时间是产后4个月，T2DM发病率呈逐年增加，平均时间窗是8年，并无早期的发病高峰。对于GDM后是否存在早期糖尿病发病高峰，有以下解释：(1)部分研究未在产后早期随访(如未统一定义产后早发糖尿病时间，也未在产后一定时间段内连续随访，故未知GDM后是否存在糖尿病早期发病高峰)；(2)部分产后早发的糖尿病可能是妊娠期未发现的糖尿病；(3)Ziegler 等的研究认为GDM后早期发生糖尿病的原因与这部分妇女体内的胰岛抗体阳性有关；(4)从胰岛功能和基因检测发现，产后早期发生糖尿病的妇女(产后2个月复查OGTT)，孕前体重指数更大，胰岛β功能损害更重，靠近CDKN2A/2B和HHEX的基因突变与糖尿病的早发相关，而CDKAL1的基因突变与糖尿病的迟发相关，表明可能存在产后早期发生的糖尿病[12]。因此，2017年美国糖尿病协会将GDM产后的血糖评估提前到产后4周[15]。

2 影响GDM发生和产后发生糖尿病的危险因素

2.1 生育年龄

随着年龄增加，T2DM的发病率逐渐增加。生育年龄是GDM和其后发生糖尿病的危险因素。年龄>30岁是妇女发生GDM的危险因素[2，11，16-17]，Bener等[17]报道不同年龄段，GDM发病率不同，<25岁、25～34岁、35～45岁各年龄段GDM发病率分别是13.4%、41.6%、45%。对659 164名生育后妇女的回顾性分析显示，GDM发病率也随生育年龄增大而增大，其中生育年龄在46～50岁年龄段GDM发病率是16～20岁年龄段的近10倍，生育年龄是GDM妇女以后发生糖尿病的独立预测因子[11]。30岁以后生育的GDM妇女，10年内发生糖尿病的风险增加2～3倍[2]。

2.2 体重超重或肥胖

在普通人群中，肥胖和超重是T2DM发生的危险因子。孕前和产后超重或肥胖是妊娠期妇女发生GDM和产后发生糖尿病的危险因子。孕前体重指数≥29.0 kg/m2的妊娠期妇女，GDM发病率高达39%[18]。在Adane等[19-20]的研究中也得到相似结果，随着肥胖程度增加，妇女发生GDM的风险呈数倍增加，表明孕前体重和GDM间的相关性。孕前体重也是GDM妇女产后发生糖尿病的危险因子[12]，而产后体重的变化在GDM向T2DM的转换中的作用似乎更明显[13]。Bao等[3]的报道有GDM史的妇女产后体重每增加5 kg，产后糖尿病的发生率增加27%；与产后体重指数≤25 kg/m2，同时体重增加<5 kg的妇女相比，产后体重指数≥30 kg/m2，同时体重增加>5 kg的妇女，产后糖尿病的风险明显升高，OR值为43.19(95%CI：13.60～137.11)。对有GDM史的妇女产后进行1年生活方式的干预，发现相对于未干预的GDM妇女，体重减轻1 kg，产后1年糖尿病的风险均明显降低[21]，Bao等[3]认为GDM后最初2年内的体重和诊断T2DM前2年内的体重与T2DM的发生密切相关。超重或肥胖不仅使胰岛细胞功能降低[12，22]，还可引起其它代谢异常，如高血脂、高血压等[13，23]。

2.3 家族史

糖尿病家族史在GDM和产后糖尿病发生中均占有重要地位，尤其母亲糖尿病史和GDM史是妊娠妇女发生GDM的危险因素。Egeland等[16]利用挪威强制性医学出生登记获得的数据研究发现，在138 714名单胎妊娠妇女中，母亲有GDM史的孕妇患GDM风险加大，OR值为9.3(95%CI：4.1～21.1)。GDM妇女中仅母亲有糖尿病史的比例是仅父亲有糖尿病史妇女的3倍[10]。GDM妇女近50%有糖尿病家族史[2]，而产后发生糖尿病的GDM妇女中30%～92%有糖尿病家族史[14，22]。因此，母亲GDM史和糖尿病家族史在一定程度上决定了GDM和产后糖尿病发病的遗传背景。

2.4 种族差异

特定种族是GDM和产后糖尿病的高发人群。对不同种族妇女研究发现，GDM患病率在不同种族间有差异。对1971年至2010年美国3 337 284名GDM妇女回顾性分析显示，白种人妇女GDM发病率51.8%，黑种人妇女10.8%，其他人种妇女11%，不明种族26.4%[24]。另有报道[25]指出，澳大利亚本土妇女、中东妇女及太平洋岛民是GDM 高危种族，即使在同一种族中，GDM患病率也可能存在差异，如在亚洲妇女中，GDM的患病率在3%～21.2%，患病率最高的是南亚地区(印度、斯里兰卡、巴基斯坦、斐济)，其次是东南亚(柬埔寨、越南、老挝、泰国、菲律宾、马来西亚)和东亚地区(中国、韩国、台湾、日本))。但一定种族中，GDM高患病率并不意味着产后糖尿病的高发[26]，例如在另一项前瞻性队列研究[27]中发现，基线时GDM患病率由高到低分别是拉丁裔白人(51.3%)、非拉丁裔白人(22.3%)、亚洲人(16.1%)、黑种人(9.1%)，在校正了产次、母亲文化程度、孕期产检次数、孕前体重指数等方面后，不同种族间GDM妇女产后发生糖尿病的风险则发生了变化，其中黑种人最高(HRs 9.9)，拉丁裔白人(HRs 7.7)、非拉丁裔白人(HRs 6.5)、亚洲人(HRs 6.3)。这种差异的造成考虑与GDM和T2DM诊断标准、遗传背景、生活习惯等因素有关。

2.5 与妊娠相关的危险因素

孕期体重增加水平和新生儿体重是否是发生GDM和产后糖尿病的危险因素有相反的报道[2，14，28]，而孕期更高的空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素治疗则可能是产后发生糖尿病的危险因素[2，7，14，22，28]。非母乳喂养是GDM后发生糖尿病的危险因素，母乳喂养可降低产后糖尿病的发生。对959名GDM史的妇女产后随访发现，母乳喂养的时间、喂养强度与产后T2DM的发生呈负相关[29]。一项对德国有GDM史的妇女随访19年显示，在产后2、9个月和2、5、8、11、15、19年随访中发现，母乳喂养时间>3个月，可降低46%产后糖尿病的发生；且停止母乳喂养后，这种效应持续存在[7]。其他多次妊娠史[7，22，28]，既往GDM史、流产、死胎[11，17-18]等均可能是GDM妇女产后发生糖尿病的高危因素。

2.6 其他因素

经济状况、文化程度、城乡差别、健康保健次数等也可能是GDM后发生糖尿病的相关因素[11，17]。GDM合并代谢综合征、高血压也是GDM后发生糖尿病的危险因素[3，23，28]。在一项前瞻性研究[23]中发现，在调整T2DM的危险因素后，合并代谢综合征可使GDM史的妇女产后糖尿病发生率增加4倍，进一步调整妊娠期相关的危险因素和代谢参数后，产后糖尿病的发病率增加2倍。

在以上众多危险因素中，生育年龄、孕前体重、孕期体重、孕期血糖控制、产后体重、哺乳等均是可控的危险因素，加强对可控危险因素的控制，有利于减少GDM和产后糖尿病的发生。

3 GDM史妇女产后糖尿病发生的可能机制

目前，关于GDM后发生糖尿病的发病机制尚未完全清楚。但有研究提示，可能与以下机制有关。

3.1 胰岛β细胞功能降低和胰岛素抵抗

正常妊娠中晚期，胰岛素敏感性逐渐降低，同时孕妇体内拮抗胰岛素样物质增多，产生生理性胰岛素抵抗，此时母体胰岛素分泌适量增加以克服生理性胰岛素抵抗，使血糖控制在正常范围，但增加了胰岛β细胞负担。对年龄、体重指数、生育年龄匹配的150例GDM妇女和25例非GDM妇女在妊娠第三期进行葡萄糖钳夹试验发现，GDM妇女空腹血糖、胰岛素和葡萄糖产生率均高于非GDM妇女，而葡萄糖耐受率低于非GDM妇女，67%的GDM妇女有胰岛素抵抗[30]，表明发生GDM的妊娠期妇女存在病理性胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能有所下降，这与Ghattu等[22]的研究一致。而产后发生糖尿病的GDM妇女产后胰岛功能降低和胰岛素抵抗更明显[22]，与产后血糖和体重正常的GDM妇女比较，产后血糖正常的肥胖妇女主要表现为胰岛素分泌增加和胰岛素抵抗，体重正常糖尿病妇女主要表现为胰岛功能降低，而肥胖糖尿病妇女表现主要为胰岛素抵抗[31]。Metzger等[10]的研究显示产后6个月～5年发生糖尿病的GDM妇女，其空腹和口服葡萄糖刺激后早相(15 min和30 min)和1～3 h的胰岛素水平均低于糖耐量正常妇女和糖耐量异常妇女。因此，GDM妇女本身即存在胰岛β细胞功能降低和慢性胰岛素抵抗，又在年龄、体重、种族、生育期多种危险因素作用下，胰岛β细胞代偿性分泌增多的胰岛素不足以克服妊娠期生理性和病理性胰岛素抵抗，造成相对胰岛素分泌不足而发生GDM。上述原因增加了产后发生糖尿病的潜在风险，产后又因合并肥胖、多种代谢异常等情况，最终就可能发生糖尿病[32]。Barden等[33]甚至将GDM妇女分为高危组和低危组，认为高危组的妇女更多发生代谢综合征，产后也更易发生糖尿病。

3.2 代谢综合征因素

代谢综合征(Metabolic Syndrome，MS)是一组以胰岛素抵抗为核心，包括肥胖、高血压、高血脂、高血糖等多种代谢紊乱的一组症候群。T2DM与MS的关系密切，同样，GDM妇女产后糖尿病发生与MS的关系也有相关研究。产后发生糖尿病的GDM妇女的MS发生率高达85%[22]，GDM妇女产后早期即合并MS是产后发生T2DM的危险因子，其风险增加4.17倍[34]。研究显示GDM合并MS时，胰岛素抵抗和β细胞功能减低更明显，表明MS可进一步增加胰岛素抵抗和降低β细胞功能，加速产后糖尿病的发生[23]。因此，MS无论对GDM还是产后糖尿病的发生都有不可忽视的作用。

3.3 慢性炎症和细胞因子的作用

大量研究发现慢性炎症和细胞因子在T2DM的发生和发展中起着重要作用，脂肪组织表达和分泌的多种激素、细胞因子和趋化因子,如瘦素、脂联素、抵抗素、肿瘤坏死因子(TNF)、转化生长因子(TGF)β、白介素(IL)6、IL-1β、IL-10 等参与了糖尿病代谢和炎症过程[35]。类似的变化在GDM史妇女中也有发现。研究发现妊娠期和产后多年，GDM史妇女体内CRP、细胞因子均高，表明该类人群体内存在持续慢性炎症[36-37]。脂联素具有抗炎、增加胰岛素敏感性等作用，而瘦素增加胰岛素抵抗[38]。妊娠早期瘦素水平升高增加GDM的发生风险[39-40]， GDM孕妇在孕早期即有脂联素水平的降低和瘦素水平的升高，同时发现脂联素的降低与胰岛功能受损呈负相关，而瘦素升高与胰岛素功能受损呈正相关[40]。在对GDM和非GDM妇女检测发现，GDM妇女孕期和产后5年血清脂联素水平降低，而瘦素水平升高[41]。慢性炎症可能是联系GDM、产后T2DM、MS三者间的纽带，而其核心就是胰岛素抵抗。