青藤碱治疗动脉粥样硬化的研究进展

2018-03-22王三荣郑宝钧综述审校

重庆医学 2018年31期

邓潇，于超，王三荣，郑宝钧综述，陈超△ 审校

(1.重庆市潼南区中医院心脑血管病科 402660；2.重庆医科大学药学院，重庆 400016； 3.重庆医科大学附属第二医院康复科，重庆 400016)

青藤碱(sinomenine，SIN)是从传统中药青风藤中提取的一种活性物质，分子式：C19H23NO4,分子量：329.39，具有抗炎、抑制免疫反应、降低血压、促进组织胺释放、抗心律失常等多种药理作用[1]。近年来，随着国内外学者对SIN研究的深入，揭示了其新的药理学作用及机制，尤其是能有效治疗心血管疾病[2-4]。本文就SIN在动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的研究进展综述如下。

1 SIN的来源

SIN是从中药青风藤中提取的单体生物碱，临床多用其盐酸盐[5]。青风藤在我国已有1 000多年的使用历史。早在宋代《本草图经》中记载“治风”。《本草纲目》中明言“青风藤治风湿流注，历节鹤膝，麻痹瘙痒，损伤疮肿，入药酒中用”。《本草汇言》云“青风藤，散风大建奇功”。《中国药植志》谓“除湿，祛风，行气，利水；治膀胱水肿，风肿，脚气湿肿”。青风藤苦、辛、平，归肝、脾经。能祛风湿，通经络，利小便，善治风湿痹痛、关节肿胀、麻痹瘙痒等[6]。现代医学证实SIN具有镇痛、抗炎、镇静、消肿、利尿、抗心律失常、降压、免疫调节等作用[7]。

2 SIN在AS中的应用

在以往的研究中，大量的基础及临床研究证实炎症在AS形成中具有基础性的作用。目前有多个研究团队深入探索SIN在白细胞募集、内膜屏障保护作用、平滑肌细胞的迁移和增殖等粥瘤进展中的作用机制[8-21]。

2.1SIN与炎症因子炎症因子(细胞因子、趋化因子等)的释放在AS的早期事件中具有重要的作用[22-23]。现代药理学研究证实SIN具有良好的抗炎和免疫调节作用[5,7]。王竹等[8]证实SIN能减少炎症因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、分化抗原簇80(CD80)、干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素(IL)-6、IL-12的分泌，从而抑制树突状细胞的炎性反应;史栋梁等[9]研究证明，SIN能抑制大鼠细胞信号调节蛋白α(SIRPα)的表达水平，过表达SIRPα可降低肥大细胞激活后的炎症因子表达水平，沉默SIRPα则抑制肥大细胞的激活;王文君等[10]发现SIN能选择性抑制环氧酶-2(COX-2)的活性，从而阻止致炎物质前列腺素的生成;罗进芳等[11]发现SIN能通过抑制脂多糖、IL-4诱导的小鼠单核巨噬细胞264.7(RAW264.7)的M1、M2极化，可能影响炎性反应。SUN等[12]研究发现SIN具有降低IL-6的分泌；GU等[13]证实SIN通过IFN-γ信号通路抑制一氧化氮合酶的释放。

2.2SIN与白细胞募集正常状态下，内膜不会与白细胞发生黏附作用。当AS形成时，活化的白细胞与内皮细胞发生黏附、滚动、固定的募集过程，紧密连接的白细胞穿过损伤的内膜，并吞噬胆固醇形成泡沫细胞，此过程中选择素、整合素、免疫球蛋白、其他黏附分子发挥了重要作用[14]。黄建林等[15]研究证实SIN可能通过抑制炎症介质TNF-α诱导内皮细胞血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)的表达而影响炎性反应。OU等[16]研究发现SIN通过抑制基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9、CD147表达影响人单核细胞-1(THP-1)的募集。杨汝春等[17]研究证实SIN能抑制肾小管上皮细胞单核细胞趋化因子-1(MCP-1)和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的表达，从而干预炎症的进展。

2.3SIN与平滑肌细胞的迁移和增殖平滑肌细胞可在损伤细胞分泌的细胞因子作用下，从中膜被招募至内膜并大量增殖，摄取脂质成为肌源性泡沫细胞，内膜发生增厚并形成粥样病灶或纤维脂质斑块血管。平滑肌的增殖与迁移是AS形成的关键因素[18]。李乐等[19]研究发现通过抑制血管平滑肌细胞增殖反应及DNA合成，拮抗平滑肌细胞增殖;进一步研究证实SIN通过抑制K+去极化，引起Ca2+升高，同时SIN对激素激活介导引起的Ca2+升高也有抑制作用。正常时，SIN处理后血管平滑肌细胞质、细胞膜蛋白激酶C(PKC)活性均升高；缺血缺氧状态下，细胞质PKC活性升高，但细胞膜PKC活性降低，SIN处理后细胞质PKC活性下降，细胞膜PKC活性上升。SIN可能抑制血管平滑肌细胞电压依赖性钙通道和受体操纵性钙通道，降低细胞内游离钙水平，调节缺血缺氧条件下血管平滑肌细胞PKC活性。陈光星等[20]发现SIN可抑制浆细胞的浸润，同时通过下调突变型p53来抑制平滑肌细胞增生和诱导细胞凋亡，最终减轻炎性反应。

2.4SIN与斑块血管的生成随着AS的发展，斑块会因内皮细胞的迁移和复制形成新的微循环系统。在形成过程中，血管内皮细胞生长因子、成纤维细胞生长因子、胎盘生成因子和抑瘤素M等具有重要的作用。这些微血管严重损伤了正常的生理机能。能为白细胞的侵袭等提供不利的影响，微血管的生成类似于恶性肿瘤反过来促进斑块的生长。新生血管增生的程度与患者的病情、滑膜增生及炎细胞浸润的程度呈正比，抑制血管生成的药物可缓解病情。延缓甚至阻断患者的滑膜血管新生，已成为当今治疗的重要靶标之一。KOK等[21]研究提示SIN能抑制成纤维细胞生长因子β诱导的内皮细胞增殖、趋化性迁移和管腔形成，同时降低体内基质胶栓子中的血管新生和大鼠主动脉环的微血管形成。