急性ST段抬高型心肌梗死患者直接经皮冠状动脉介入治疗运动后心率恢复与运动耐量及远期预后相关

白瑾 赵威 刘燕娥 徐昕晔 徐维 祖凌云 徐顺霖 高炜

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者多伴有自主神经功能紊乱，表现为交感神经活性增强、迷走神经张力下降，易发生恶性心律失常、心力衰竭，甚至心源性死亡等风险［1］。运动后心率恢复（heart rate recovery，HRR）为常用的评价心脏自主神经功能的指标［2］，其异常可作为评估心肌缺血严重程度的指标［3］，亦是心血管事件、心源性死亡的独立预测因子［4-5］。心肺运动试验（cardio pulmonary exercising testing，CPET）是评价冠心病患者心肺功能和运动耐量的客观指标，是发现心肌缺血、评估介入治疗效果的重要方法，对AMI患者预后具有预测价值［6］。

本研究将探讨接受直接经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的急性 ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者心肌梗死恢复期运动后HRR与运动耐量的相关性，并进一步探讨HRR对STEMI患者远期预后的预测价值。

1 对象和方法

1.1 研究对象

连续入选于2011年7月1日至2014年12月31日因STEMI就诊于北京大学第三医院，接受直接PCI治疗，符合入选标准且资料完整的患者。入选标准：（1）发病12 h内就诊的STEMI患者，诊断标准为：①缺血性胸痛持续≥30 min；②心电图至少2个相邻胸前导联ST段抬高≥0.2 mV或下壁导联ST段抬高≥0.1 mV；③血清心肌坏死标记物浓度升高且具有动态改变。以上3条均满足或满足①+②或②+③；（2）直接PCI治疗成功，治疗后即刻梗死相关血管（infarct-related artery，IRA）残余狭窄＜20%， 血流达到TIMI Ⅲ级；（3）年龄40～70岁；（4）STEMI急性期心功能为Ⅰ～Ⅱ级（Killip分级），恢复期心功能Ⅰ级（NYHA分级）；（5）发病30 d内接受CPET。排除标准：（1）伴有急性肺水肿、严重心律失常及心源性休克等严重并发症；（2）合并其他系统严重疾病（如恶性肿瘤，严重肝、肾原发疾病及慢性肺病）者。

1.2 观察指标

收集患者的相关临床资料，包括年龄、性别、身高、体重、冠心病危险因素、心肌梗死部位、发病距PCI时间、冠状动脉病变情况、PCI后血运重建情况、就诊时生命体征、血脂、超敏C反应蛋白、急诊就诊后肌酸激酶同工酶（creatine kinase -MB，CK-MB）峰值、超敏肌钙蛋白T（high sensitivetroponin T，hs-TnT）峰值、氨基末端B型脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、舒张早期二尖瓣血流速度/二尖瓣环舒张早期峰值速度（early transmitral flow velocity/early diastolic velocity of mitral annulus，E/Em）、左心房压（left atrial pressure，LAP）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）等超声心动图参数、药物治疗情况等基线资料，并计算体重指数（body mass index ，BMI）。

1.3 心肺运动试验

在患者发病并接受PCI治疗后30 d内完成心肺运动试验检查。本研究中使用美国麦加菲公司ULTIMA运动心肺诊断系统进行心肺运动试验，采用改良Bruce分级平板运动方案［7］，进行症状限制运动试验［8］，运动试验终止后所有患者均在无负荷状态下继续观察5 min。整个过程在心电监护及专业医师陪同下进行，连续记录患者症状、心率、血压、气体代谢情况和心电图。

心肺运动试验测量指标：测定静息心率、峰值心率（peak heart rate，HRpeak）、峰值摄氧量（peak oxygen uptake，VO2peak），并分别计算运动停止后1 min心率恢复（HRR1）［5］、氧脉搏、心率储备。具体定义为：HRR1＝HRpeak-运动停止后1 min心率，单位：次；心率储备=运动中HRpeak-静息心率，单位：次/min；氧脉搏=峰值摄氧量/HRpeak，单位：ml/次。

1. 4 心血管终点事件定义

依据美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）联合美国食品药品监督管理局（FDA）与心血管试验标准数据收集计划（SCTI）发布的临床关键数据元素和心血管终点事件定义，具体包括：死亡、心肌梗死、卒中、短暂性脑缺血发作、非计划再次PCI、周围血管介入治疗、不稳定型心绞痛和急性心力衰竭事件引起的住院［9］。

1. 5 统计学分析

所有数据采用SPSS 20.0统计软件进行数据处理。对计量资料进行正态性检验，正态分布数据以均数±标准差表示，均数比较采用独立样本t检验，非正态分布数据以中位数（第1四分位数、第3四分位数）表示。单因素分析采用Peason相关性分析，多因素分析采用多重线性回归分析。应用Cox回归模型评价多种变量与预后的关系，并绘制生存曲线。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究共收集资料完整且符合入选标准的STEMI患者260例，平均年龄为（55.5±11.0）岁，其中男性231例（88.8%）（表1）。全部患者完成CPET，平均HRR1为（26.0±12.2）次。患者均为窦性心律，心肌梗死急性期心功能分级为Ⅰ～Ⅱ级（Killip分级），恢复期心功能为Ⅰ级（NYHA分级），出院后在本院冠心病介入门诊随访，均接受标准冠心病二级预防药物治疗。

2.1 HRR1与CPET参数的相关性

HRR1与 VO2peak（r=0.129，P＜0.001）、HRpeak（r=0.262， P＜0.001）、心率储备（r=0.348， P＜0.001）呈正相关；与静息心率（r=-0.192，P=0.002）呈负相关；HRR1与氧脉搏、缺血性ST段改变、CPET前静息血压、运动中峰值血压、运动停止后1 min、2 min血压均无相关性（P＞0.05）。

表1 260例STEMI患者临床资料

入组患者中服用β阻滞药者169例，HRR1为（27.08±12.59）次/min，未服用β阻滞药者91例，HRR1为（24.04±11.07）次，两者比较HRR1差异无统计学意义（P＞0.05）。其他药物治疗情况，如抗血小板药、他汀类、血管紧张素转换酶抑制药/血管紧张素Ⅱ受体拮抗药、钙离子拮抗剂、硝酸酯类、利尿剂、曲美他嗪、降糖药等，对HRR1的影响差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

将患者性别、年龄、BMI、冠心病危险因素、心肌梗死部位、血脂、CK-MBmax、NT-proBNP、心肌梗死恢复期静息心率、LAP、E/Em、LVEF、VO2peak、缺血性ST改变、药物治疗情况等作为自变量，以HRR1为因变量行多重线性回归（逐步法），结果显示VO2peak与HRR1呈正相关（P=0.008，表2）。

2.2 HRR1对STEMI患者远期预后的预测价值

截至2017年12月31日，260例患者均完成长期随访，随访时间中位数55（42，72）个月。共发生心血管终点事件60例（23.1%）。在全部心血管终点事件中，未出现死亡事件；非计划再次血运重建者11例（18.3%），其中PCI治疗10例，冠状动脉旁路移植术治疗1例；非致死性心肌梗死者8例（13.3%），心力衰竭者2例（3.3%）；卒中5例（8.3 %）；因不稳定型心绞痛发作住院治疗者45例（75.0%）。

进一步将患者分为HRR1非减低组（HRR1＞12次， 231例，88.8%）和HRR1减低组（HRR1≤12次，29例，11.2%）。HRR1非减低组在随访时间内发生心血管终点事件16例，而HRR1减低组发生心血管终点事件44例。以Cox比例风险模型分析确定 HRR1减低（P＜0.001）、早发冠心病家族史（P＜0.001）及 NT-proBNP（P=0.029）这三个变量与STEMI患者发生心血管终点事件有显著相关性；将上述三个指标纳入Cox多因素回归分析，差异均有统计学意义（表3）。其中HRR1减低组患者发生心血管终点事件的风险升高，其平均效果为2.671，即在其他因子水平固定的情况下，在任何一个时间点上HRR1≤12次患者发生心血管终点事件的风险是HRR1＞12次患者的2.671倍（图1）。

3 讨论

目前临床上常用的评估自主神经功能的指标包括心率、心率变异性、HRR、心率减速力等。其中，HRR可在运动负荷状态下评估自主神经功能，并且运动方式、时间及负荷具有极强的可控性，因此，本研究中选用HRR作为研究指标。Framingham研究［10］将HRR定义为平板运动试验结束后，分别记录运动终止后1 min、2 min、3 min及4 min时心率与运动中HRpeak的差值HRRT（T表示运动终止后时间，不同时间点的心率恢复表示为HRR1、HRR2、HRR3、HRR4），即为运动后各时段的HRR值。HRR1主要反映迷走神经张力，为临床上常用的评估心脏自主神经功能的指标。Mishra等［11］研究发现AMI患者中HRR1减低者占37.4%，而在本研究中HRR1减低者比例为11.2%，低于国外的相关研究报道，推测可能与入选患者均为在STEMI发病较早期即接受直接PCI治疗，成功开通梗死相关血管，心肌坏死面积相对较小，自主神经功能紊乱及时被纠正有关。前期的研究结果亦显示，完全血运重建有助于改善急性心肌梗死患者自主神经功能［8］。

表3 多变量Cox回归模型

图1 根据Cox模型所估计的HRR1非减低组（group1）与减低组（group2）的累积生存率曲线

3.1 HRR与STEMI患者运动耐量的相关性

运动耐量是全因死亡率的强有力的预测因子，这种预测价值不受研究人群的限制，在健康人群及合并慢性疾病人群中均存在［12］。通常应用最大摄氧量（maximal oxygen uptake，VO2max）或 VO2peak评价机体有氧运动能力。

既往研究曾在健康受试者［13］、合并2型糖尿病的冠心病患者［14］以及心力衰竭患者［15］等人群中观察到HRR与运动耐量的相关性，但未见心肌梗死人群中的相关报道。在本研究均为直接PCI的STEMI患者，经Pearson相关分析及多重线性回归均显示HRR1与VO2peak呈独立正相关，进一步证明了自主神经功能与运动耐量的相关性。

HRR1异常作为心脏自主神经功能紊乱的重要标志，其导致心肺功能储备和运动耐量下降的可能机制如下：（1）交感神经张力增强，儿茶酚胺释放增加，冠状动脉阻力增加，冠状动脉血流减少，影响运动时心肌细胞氧供，运动耐力下降；（2）AMI后自主神经功能紊乱，心率储备功能受损，影响心输出量，导致心脏适应代谢需要的氧供能力下降，从而使运动耐力下降；（3）心脏自主神经功能受损，可能引起气道高反应，肺血管收缩，导致缺氧，影响最大摄氧量［14］。

HRR1作为一项简单实用的指标，将其纳入心肺功能评定常规检测项目，利于心脏康复医师结合运动试验多项参数为心肌梗死患者的心脏康复提供更个体化、更合理化的指导及康复疗效评估。

3.2 HRR可预测STEMI患者远期预后

运动后HRR异常不仅反映患者自主神经功能的异常，同时在多项研究中也证实HRR是一个在高危人群、甚至是健康人群中有力的独立预后指标［5，16-17］。在对未行PCI治疗的AMI患者研究中显示，HRR1减低（HRR1≤12次）是AMI远期死亡风险的重要预测指标［18］。但在接受PCI治疗的STEMI患者人群中，HRR对患者远期心脏终点事件的预测价值如何，尚不清楚。本研究结果显示：在接受直接PCI的STEMI患者心肌梗死恢复期，HRR1减低（HRR1≤12次）与其发生心血管终点事件的风险有显著相关性，HRR1≤12次的STEMI患者发生心血管终点事件的风险是HRR1＞12次者的2.671倍，进一步提示对急性心肌梗死后患者行相关测试的重要意义。

目前，研究显示积极的药物治疗及运动功能训练可以改善HRR，提高运动耐量［19］。故对STEMI患者在冠状动脉血运重建后还应加强药物治疗、运动训练等干预手段，积极改善患者自主神经功能，以进一步改善远期预后。

本研究样本量相对较少，不可避免地存在一定程度的选择偏倚。此外，研究人群均为在STEMI患者早期接受直接PCI治疗且成功再灌注的患者，无严重心功能不全及并发症，预后相对较好。在今后的研究中将进一步扩大样本量，延长随访时间，并探讨HRR的临床干预手段。

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