肝动脉化疗栓塞术联合射频消融术治疗有肝硬化基础的中期肝癌的临床研究

舒 丹 黄湘荣 汪 莹 曾丽红 许 诚

深圳市第三人民医院 (广东 深圳, 518012)

肝细胞癌(HCC)是常见的肝脏恶性肿瘤，由于起病隐匿，临床上仅30%可于早期发现，大多数初诊时已进入中、晚期，失去了根治的机会。目前国内外指南的一线推荐为肝动脉化疗栓塞术(TACE)，作为姑息性治疗手段；射频消融(RFA)治疗则被认为早期患者的根治性手段，且越来越多的证据支持将其适应症可延伸到巴塞罗那分期标准(BCLC)B期患者。本文探讨了TACE联合RFA治疗对于有肝硬化基础的中期肝癌的安全性与疗效。

1 材料与方法

1.1 一般资料 收集本院2013年6月至2015年6月收治的符合BCLC B期诊断标准的HCC患者，全部患者均有乙肝肝硬化，口服恩替卡韦抗病毒治疗，血清HBV DNA<100IU/ml。其中26例接受了TACE-RFA联合治疗，即TACE术后1～2周接受CT引导下RFA治疗；39例仅接受TACE治疗。

1.2 治疗方法

1.2.1 TACE术 局麻下采用Seldinger 法经皮穿刺股动脉，常规行肝总动脉造影，必要时行肠系膜上动脉及膈动脉造影，明确肿瘤供血动脉及其走行，超选择插管至肿瘤靶血管内造影，明确有无动静脉瘘或动门静脉瘘，如有严重的瘘先用明胶海绵颗粒堵塞瘘口，瘘口闭塞后开始栓塞。栓塞剂为碘化油10～20ml混合顺铂90～120mg。

1.2.2 RFA TACE术后1-2周序贯RFA治疗。使用美国RITA公司生产的1500X射频消融机，术前将病灶内碘油残缺区及增强强化区作为消融靶区制定穿刺方案，在飞利浦Ingenuity Flex 64排螺旋CT引导下选择合适的穿刺点及穿刺路径。全麻下穿刺，成功后根据需消融范围计算电极展开长度， 最大展开直径为5 cm，选择定时模式，机器自动调节输出功率，每点消融时间10～15min。一般采用“多点穿刺、多针联合、多点消融”的原则，使消融范围超过病灶靶区边缘约1cm，尽量彻底损毁肿瘤。术后给予保肝及对症处理。

1.2.3 疗效评价指标 主要研究终点是总生存期，次要终点是无进展生存期。总生存期指从治疗开始至死亡或末次随访，无进展生存期指从治疗开始至肝内复发、肝外转移、死亡或末次随访。肝内复发定义为肝内新发病灶或局部肿瘤复发。

1.2.4 疗效评价 所有患者治疗后4周复查增强CT或MRI，采用mRECIST标准，所有病灶动脉期显影消失为完全应答(CR)，所有病灶的直径总和缩小>30%为部分应答(PR)，所有病灶动脉期显影的直径总和增加≥20%或出现新的病灶为疾病进展(PD)，病灶直径总和缩小未达PR或增加未达PD者为稳定(SD)。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0 软件， 计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验或卡方检验，采用Kaplan-Meier生存曲线分析生存时间，Logrank检验。全部采用双侧检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 患者的基线情况见表1。

表1 患者的基线情况

2.2 应答情况 TACE-RFA组中18例经1次RFA、6例经2次RFA、2例经3次RFA获得完全应答，3例获得部分应答。TACE组中15例经1次TACE、11例经2次TACE、4例经3次TACE获得完全应答，8例获得部分应答，无人获得稳定或疾病进展。两组的完全应答率无统计学差异(X2=0.894，p=0.344)。

2.3 生存期情况 术后随访38～12个月，平均随访27个月。随访期结束时，TACE-RFA与TACE组分别有9例、21例死亡，其中TACE-RFA组第1年无人死亡，第2年死亡6人，第3年死亡3人；TACE组第1年死亡3人，第2年死亡17人，第3年死亡1人。TACE-RFA组中位生存期为25个月(95%Cl∶21.9～28.1)，TACE组中位生存期为19个月(95%Cl∶16.7～21.3)。两组生存期有显著差异(P=0.018)。见图1。

图1 两组患者的总体生存状况

2.4 无进展生存期 TACE-RFA组的无进展生存期为15个月(95%Cl∶16.7～21.3)，TACE组为10个月(95%Cl∶12.1～17.9)，差异有统计学意义(p<0.001)。见图2。

图2 两组患者的无进展生存期情况

2.5 不良反应 所有患者治疗后均出现不同程度的发热、疲乏、局部疼痛及一过性肝损害。需要临床干预的不良事件见表2。

表2 需要临床干预的不良事件

△明显肝损伤，定义为ALT≥400U/L和/或TBil≥75umol/L

3 讨论

TACE是中期HCC的标准推荐方案[1，2]，但作为姑息性治疗手段，因术后复发率高，远期疗效并不理想；对于有肝硬化基础的患者，多次TACE最终可能导致肝功能恶化，从而进一步影响患者的生存期。尽管近年来开发了药物洗脱微球肝动脉栓塞术(DEB-TACE)，但除了提高患者的耐受性外，并未能进一步延长生存期[3]。探索靶向药物联合TACE的研究也显示并未产生协同效应[4]。

RFA是借助影像技术的引导对肿瘤靶向定位，用物理方法杀死肿瘤组织,治疗肝癌具有创伤小、治疗时间短、操作技术简便、术后并发症少的优点。RFA对<2cm单一肿瘤的疗效与手术切除效果相当[5]，但对于直径在3.1与4cm之间的HCC，RFA的局部失败率可达24%；当直径大于4cm时，由于血流促进了热流失，完全消融率急剧下降[6]。

近年来多个研究探索了TACE联合RFA的疗效，发现相比于单独TACE或RFA，联合治疗改善了患者的生存率[7,8,9,10]。推测联合治疗的优点在于：TACE的栓塞效应阻断了HCC主要供血动脉的血流，为射频消融治疗大HCC提供了有利条件。另一方面，TACE可以发现影像学未能发现的卫星灶，更精准地确定消融范围；经TACE治疗后瘤内隔膜的破坏也使得热消融更加彻底。因此对于较大的肝癌来说，二者有协同作用。

本研究中，我们选取有肝硬化基础的BCLC B期患者，观察了TACE-RFA联合治疗的安全性，结果发现与单纯TACE相比，联合治疗并未增加不良反应。TACE-RFA的近期疗效及副作用与TACE组无差异，但生存期明显优于TACE组(25个月：19个月，P=0.018)；无进展生存期方面较TACE组明显延长(15个月：10个月，P<0.001)，提示RFA的根治性处理能最大限度破坏癌灶，延缓复发，从而减少介入治疗的次数，对于肝硬化基础的HCC患者尤其有优势。

由于本研究是一个单中心、回顾性研究，有关结论还需在前瞻性的多中心大样本研究中进一步确认。