慢性乙型肝炎中医证型与客观指标相关性研究概况

康燕能 ，王 敏 ， 林辉瑶， 唐金模

1.福建中医药大学2016级硕士研究生(福州 350100)，2.福建中医药大学附属厦门市中医院肝病中心(厦门 361009)

慢性乙型肝炎( Chronic hepatitis B， CHB，以下简称慢乙肝)是严重危害人类健康的慢性传染性病之一， 不仅因为其与肝癌、肝硬化发生密切相关，而且因其流行范围之广。我国是乙肝大国，据2006年全国乙型肝炎流行病学调查，我国有慢性HBV感染者约9300万人，其中2000万例为慢乙肝患者。近年来，中医治疗慢乙肝在抗病毒、抗炎保肝、抗纤维化、调节免疫以及对症治疗等方面具有一定的特色及优势。但由于中医辨证主观性较强，且临床上并非所有慢乙肝患者均有典型的临床表现，可能会出现无证可辨或证型复杂的困境，同时影响治疗效果及预后评估等方面，使得中医药在治疗慢乙肝的应用受到了限制。目前越来越多学者利用现代医学检测指标，研究其与中医证型的相关性，以提高辨证的准确性，从而进一步提高临床疗效，因此研究中医证型的客观化、规范化具有重要意义。

1 慢性乙型肝炎中医证型的行业标准

慢性乙型肝炎在中医学文献中，未见确切的论述，但根据其发病特点及临床表现，可将其归属“瘟疫”“胁痛”“黄疸”“积聚”等范畴。目前对于本病的中医辨证分型，2017年4月中华中医药学会肝胆病分会在1991年第一版《病毒性肝炎中医辨证标准》[1](试行)的基础上，重新制定《病毒性肝炎中医辨证标准》[2]，将慢性乙型肝炎中医辨证分型分为5个证型：湿热内结证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、瘀血阻络证。

2 慢性乙型肝炎中医证型与实验室指标关系

2.1 证型与肝功能指标 李琦等[3]等研究发现血瘀证乙肝患者血清蛋白(ALB)、前清蛋白(PA)水平低于湿热证与肝胆湿热证患者，提示血瘀证患者的肝脏合成功能较湿热证患者弱；而湿热证组总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)均高于肝郁证组，说明湿热证患者胆红素代谢能力较肝郁证患者下降，结论与中医理论相符。中医理论也认为，湿热、肝郁和血瘀是慢乙肝病情发展的不同阶段，首先是湿热，然后发展至肝郁、血瘀，也印证了“湿热相搏，民病黄疸”的中医理论。王振常[4]等探讨慢乙肝患者生化与中医证型的相关性研究中，发现湿热中阻证、瘀血阻络证丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)与其它各组比较显著升高，提示湿热中阻证患者肝细胞炎症反应较剧烈，肝内胆汁淤积明显；而瘀血阻络证肝纤维化程度较重，肝脏功能下降，病情较重。郭慧娟[5]对119例慢性乙型肝炎患者四种中医证型(湿热内蕴、肝郁脾虚、气滞血瘀、肝肾阴虚)与临床实验室检测指标( ALT、AST、GGT、TBIL、DBIL、IBIL、ALB、G、HBV DNA)之间的关系进行统计分析，得出慢性乙型肝炎患者湿热内蕴组 ALT、AST、GGT指标较其它组明显升高，说明湿热是肝脏损害的重要因素。

2.2 证型与乙肝病毒学指标 王晓忠等[6]研究75例慢性乙型肝炎患者病毒学指标与中医证型的关系，结果显示：HBsAg定量值肝郁脾虚型最高，其它依次为肝胆湿热型、瘀血阻络型、肝肾阴虚型、脾肾阳虚型；HBeAg定量值肝胆湿热型明显高于其他证型；HBV DNA载量脾肾阳虚型高于其他证型，结果表明慢性乙型肝炎患者HBsAg和HBeAg定量以及HBV DNA载量与中医证型具有一定的相关性，结合三者的指标，可以更准确地指导临床。古伟明等[7]入组200例慢乙肝患者，观察慢性乙型肝炎中医证型与实验室指标的分布差异研究中发现HBV DNA定量、HBsAg、HBeAg指标在实证的湿热中阻型患者最高，其它各型依次为肝郁脾虚型>气滞血瘀型>肝肾阴虚型>脾肾阳虚型。龚剑萍等[8]通过检测264例5种中医证型(湿热中阻型、肝瘀脾虚型、肝肾阴虚型、淤血阻络型、脾肾阳虚型)的CHB患者血清乙肝病毒DNA、PreSlAg和乙肝三系，观察不同证型中血清PreSlAg、HBeAg阳性分布状况。结果示：HBeAg、PreSlAg阳性组中湿热中阻型的比例明显高于其它各型。HBeAg、PreSlAg阴性组中肝郁脾虚型的比例则较高。说明中医证型与HBeAg、PreSlAg存在一定相关性，因此临床上应用中医药治疗时可根据HBeAg、PreSlAg情况予以指导合理用药。

2.3 证型与免疫功能 田广俊等[9]采用临床流行病学回顾性研究方法入组300例慢乙肝患者，探讨慢乙肝中医证型与免疫指标关系的研究，结果显示，外周血 T细胞免疫功能在不同证型之间存在统计学差异：CD3+T细胞、CD8+T细胞百分比湿热中阻证<肝郁脾虚证<瘀血阻络证<肝肾阴虚证<脾肾阳虚证，而 CD4+T细胞、CD4+/ CD8+百分比则依次降低，说明中医证型与免疫指标存在相关性。陈德良等[10]研究慢性乙型肝炎患者特异性CTL应答的情况与中医证型之间的相关性，收集中医辨证为湿热中阻型和肝郁脾虚型的慢乙肝患者各30例，分别用重组HBcAg、HBsAg、混合肽段诱导两组外周单个核细胞(PBMC)体外增殖，观测诱导后CD8+T细胞(CTL)分泌IFN-γ数量，结果显示：湿热中阻组患者PBMC产生IFN-γ数量明显升高，二者差异具有统计学意义(P<0.05)，提示湿热中阻组CTL应答较肝郁脾虚组强。魏嵋等[11]通过对正常组及慢乙肝湿热中阻证、肝郁脾虚证、脾肾阳虚证、肝肾阴虚证、瘀血阻络证的患者血浆蛋白进行蛋白质组学分析，发现与机体免疫功能相关的免疫球蛋白J(IgJ)在各证型之间分布有差异：瘀血阻络证>肝肾阴虚证>脾肾阳虚证>肝郁脾虚证>湿热中阻证。提示慢性乙肝各中医证型组间存在免疫状态的不同，随着久病入络、入血，肝脏病情越严重的证型其机体免疫紊乱程度加重，瘀血阻络证病情较重，免疫紊乱程度最重。

2.4 证型与细胞因子水平 余亚平[12]等发现白介素-6( IL-6)、白介素-10( IL-10)在肝郁脾虚型、湿热中阻型的 CHB患者均有升高，但二者比较有差异，湿热中阻型IL-6水平明显升高，肝郁脾虚型中IL-10水平较湿热中阻型高，说明湿热中阻型正邪双方交争激烈，免疫反应较剧，可能驱邪外出，但也可能加重机体损伤；而肝郁脾虚型正虚无力驱邪外出，导致病程缠绵，更容易慢性化。蔡林宏[13]在慢性乙型肝炎中医证型与血清γ-干扰素(IFN-γ)之间的相关性研究中发现： 通过各组间IFN-γ比较：湿热中阻组>肝肾阴虚组>肝郁脾虚组>瘀血阻络组>脾肾阳虚组。 其中,湿热中阻 IFN-γ最高，考虑原因可能为湿热中阻的病机乃湿热、疫毒侵袭人体，二者相结，胶着难去，郁阻中焦，属“实证”，正气奋起抗邪，正邪相争剧烈，免疫反应较为活跃。

2.5 证型与乙肝病毒基因分型 许剑[14]等通过对慢乙肝患者 HBV DNA进行基因型检测，分析乙肝病毒基因型与中医辨证分型之间的相关性研究，结果显示慢乙肝患者中湿热中阻证及肝郁脾虚证以 B基因型为主，瘀血阻络证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证则以 C基因型为主，提示B基因型患者可能由于热毒偏盛，疾病活动较甚，而病情较轻；而C基因型患者可能湿邪偏盛、病势缠绵，病情趋于较重。李筠[15]等通过测定不同中医证型的慢乙肝患者外周血HBV DNA基因型，研究基因型与慢乙肝中医辨证的相关性，发现B基因型者以虚症为主，C基因型者虚实夹杂，以瘀血阻络证为主的趋势特点，但差异无统计学意义。上述研究结果有不一致，考虑可能是基因分型对于疾病远期预后影响较大，而对于近期肝脏炎症程度则无明显影响。因此，慢乙肝的HBV基因分型是否与中医证型存在相关性仍有待进一步探讨。

2.6 证型与肝活检组织病变特征关系 高风琴、李筠等[16]研究慢性乙型肝炎肝活体组织学病变特征与中医证型关系，结果显示，中医辨证属肝胆湿热证的肝组织炎症活动程度以中、重度为主，而肝组织纤维化程度较轻；而肝郁脾虚证患者肝组织炎症较轻，纤维化程度则较重，纤维化程度≥S2所占比例较高。表明慢乙肝，病变早期中医辨证以肝胆湿热证为主，肝细胞炎症较轻。随着疾病进展，中医证型以肝郁脾虚证居多，肝组织病变则以肝纤维化改变明显。至肝硬化阶段，则瘀血阻络表现较明显。吴福宁等[17]探讨慢性乙型病毒性肝炎中医辨证分型与肝组织学炎症、纤维化程度的关系，结果发现肝郁脾虚证、湿热中阻证患者中炎症、纤维化程度以 G1～ G3级和 S1～ S2期为主，且肝郁脾虚证以轻度为主，瘀血阻络证的肝活检病变特征则多数呈重度炎症及纤维化， 且以肝硬化为主。这与朱肖鸿[18]的报告一致，310例慢乙肝患者中湿热中阻证、肝郁脾虚证纤维化程度以

3 总 结

综上所述，当前学术界对于慢性乙型肝炎的中医证型客观指标研究已有相当大的突破，包罗了生化、病毒、免疫学、组织活检病变特征等诸多方面，这对阐述慢性乙型肝炎的病因病机，辨证论治和预后分析具有一定的指导性意义。因此，中医辨证的研究不应仅限制于传统的四诊，而需要综合发挥现代医学的优势，联合客观指标，提高辨证准确性。

4 展 望

肝组织活检是目前评价肝脏炎症坏死及纤维化程度的金标准，对预后判断、治疗选择及疗效评估等具有重要临床意义，但因其自身缺陷如创伤性、可重复性、取样误差、观察者自身及观察者间偏倚、患者的经济负担以及基层医疗水平的不足等而限制了临床大面积应用。同时基于考虑目前一部分慢性乙肝病毒感染者虽然其肝功能正常，但肝活检组织病变却出现由轻微病变至肝硬化的系列改变。因此需要寻求除通过测定肝功能、组织活检以外的其他手段以更有效、方便的指导慢乙肝中医辨证论治的应用。

大量研究表明CRP与脂肪肝、慢性丙型肝炎(CHC)、CHB等肝病的炎症程度以及原发性肝癌(HCC)的发生进展及预后密切关联。在慢乙肝中，当机体免疫反应不同，诱导产生细胞因子作用也不相同，机体组织损伤的炎症程度不同，CRP的含量有所差异[19-22]。因此，在CHB患者中CRP水平不仅能反应机体的炎症程度，也间接反应了机体免疫应答状态。

在中医学理论中，正邪交争的过程就是疾病发生发展的过程。在慢乙肝病情进展的不同时期，根据慢性乙型肝炎患者的不同临床表现、舌、脉象等，出现了不同的中医证型特点。而正邪交争的过程与西医学炎症反应的过程相吻合，作为慢性乙型肝炎炎症反应的重要指标─血清C反应蛋白，它的分布是否在中医证型之间存在差异性，值得我们进一步研究。

[1] 中华全国中医药学会内科肝病专业委员会.病毒性肝炎中医辨证标准(试行)[J].中医杂志,1992,33(5):39-40.

[2] 中华中医药学会肝胆病分会.病毒性肝炎中医辨证标准(2017年版)[J].中西医结合肝病杂志,2017,27(3):193-194.

[3] 李 琦,高 宇,赵立铭,等.慢性乙型肝炎中医证型与检验医学指标相关性分析[J].检验医学与临床,2016,13(13):1794-1797.

[4] 王振常,毛德文,黄 彬,等. 慢性乙型肝炎中医证型与生化及氧化损伤指标的相关性研究[J]. 辽宁中医杂志,2010,37(3):390-392.

[5] 郭慧娟.慢性乙型肝炎中医证型与实验室检测指标的相关性研究[D].中国中医科学院,2016.

[6] 王晓忠,郭 峰,曾斌芳,等.慢性乙型肝炎患者中医证型与HBsAg、HBeAg及HBV DNA定量分析的关系[J].中西医结合肝病杂志,2010,20(6):341-342.

[7] 古伟明,杨以琳,吕永慧,等.慢性乙型肝炎中医证型与相关性实验指标关系[J].广州医药,2012,43(1):42-45.

[8] 龚剑萍,陈迎春,方宏图,等.血清乙肝PreS1Ag、HBeAg联合检测在慢性乙型肝炎中医治疗中的应用[J].浙江中医杂志,2010,45(10):721-722.

[9] 田广俊,谈 博,池晓玲,等.慢乙肝中医证型分布与免疫学指标、HBVDNA定量关系的研究[A].2012年(第3次)广东省肝脏病学会中医药学专业委员会学术会议暨国家继续教育项目《中西医结合治疗肝病进展学习班》论文汇编[C].广东省肝脏病学会,2012:6.

[10] 陈德良,王少扬,黄德东,等.慢性乙型肝炎中医证型与HBV特异性CTL应答相关性研究[J].福建中医药,2013,44(6):4-5.

[11] 魏 嵋,王晓栋,肖 斌,等.慢性乙肝中医证型的机体免疫反应状况分析[J].泸州医学院学报,2013,29(5):427-431.

[12] 余亚平,朱肖鸿.轻度慢性乙型病毒性肝炎不同证型IL-2、IL-6、IL-10水平的比较[J]. 浙江中医杂志,2012,47(10):705-706.

[13] 蔡林宏,谢晶日.不同中医证型慢性乙型肝炎患者血清IFN-γ和HBV DNA水平变化[J]. 实用肝脏病杂志,2013,16(3):265-266.

[14] 许 剑,何鲜平,吴孟晋.慢性乙型肝炎患者HBV基因型与中医辨证分型的相关性[J].四川中医,2011,29(1):17-18.

[15]] 李 筠.慢性乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸基因型与中医辨证规律初探[A].中华中医药学会.中华中医药学会第三届中医方证基础研究与临床应用学术研讨会论文集[C].中华中医药学会,2010:5.

[16] 高风琴,徐慧媛,李 筠.慢性乙型肝炎病理诊断与中医证型关系初探[J].北京中医药,2010,29(7):525-526.

[17] 吴福宁,李 猛,李振前,等.慢乙肝中医证型与肝活体组织病理分级分期相关性分析[J].中医药临床杂志,2011,23(3):266-268.

[18] 朱肖鸿. 慢性乙型肝炎肝组织病理与中医证型的研究[A]. 中国中西医结合学会肝病专业委员会.第二十三次全国中西医结合肝病学术会议论文汇编[C].中国中西医结合学会肝病专业委员会,2014:1.

[19] Hao S，Wang Y，Gao G,etal. Hepatitis B Virus Upregulates the Expression of C-reactive Protein Both in vivo and in vitro[J].Ann Clin Lab Sci，2017，47(4):432-435.

[20] 卞光荣.CRP检测在乙肝病毒感染者的临床意义[J].放射免疫学杂志,2007,20(4):379-380.

[21] Ma LN，Liu XY，Luo X，etal. Serumhigh-sensitivity C-reactive protein are associatedwith HBV replication，liver damage and fibrosis in patients with chronic hepatitis B[J].Hepatogastroenterology，2015，62(138):368-72.

[22] 顾华爱,汪月祥,李丽敏.慢性乙型病毒性肝炎患者血清细胞因子与超敏C反应蛋白水分析[J].中国全科医学,2011,14(7C):2431．