不同化疗方案对非小细胞肺癌患者的临床治疗效果比较

文习武

肺癌是临床中呼吸系统常见的恶性肿瘤，发病率、死亡率逐年升高，是我国城市人口恶性肿瘤死因第一位[1]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占所有肺癌的80%左右，生长分裂速度慢，扩散转移较晚，故临床早期诊断较为困难，中晚期患者居多，临床表现为进展期病变，无手术指征，5年生存率低[2]。因此，NSCLC患者的治疗目的以延长生存期限，改善生活质量为主，治疗方式多采用化疗为主的综合治疗方法，其对NSCLC的肿瘤缓解率为50%左右[3-4]。

吉西他滨是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，广泛应用于中、晚期NSCLC的临床治疗；顺铂是临床常用化疗药物，属细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性，可抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤其细胞膜上结构，有较强的广谱抗癌作用，顺铂与多种抗肿瘤药物具有协同作用，且无交叉耐药等特点，是联合化疗常用药物之一[5-6]。临床中，吉西他滨、多西紫杉醇及顺铂等化疗对NSCLC具有较好的临床疗效，GP方案(吉西他滨+顺铂)及DP方案(多西紫杉醇+顺铂)均是临床治疗NSCLC的一线化疗方案[7]。本研究对GP方案与DP方案治疗NSCLC的临床效果进行对比分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2013年4月至2016年5月我院收治的62例NSCLC患者，采用随机数字表法按1∶1比例随机将所有患者分为观察组(n=32)和对照组(n=30)。观察组：男性21例，女性11例；年龄37～76岁，平均年龄(59.48±7.21)岁；病理类型：鳞癌15例，腺癌13例，腺鳞癌4例；临床(TNM)分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期9例。对照组：男性22例，女性8例；年龄33～78岁，平均年龄(61.26±8.04)岁；病理类型：鳞癌16例，腺癌13例，腺鳞癌1例；TNM分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期9例。2组患者性别、年龄、病理分型和TNM分期等一般资料组间比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①所有患者符合《NCCN非小细胞肺癌治疗指南解读(2011年版)》中关于NSCLC的诊断标准[8]；②纤维支气管镜活检、胸部CT或肺穿刺组织病理活检证实为NSCLC；③卡氏功能状态评分(Kamofsky评分)≥70分；④预计生存期≥3个月；⑤所有患者均知情同意。排除标准：①1 s用力呼气容积(FEV1)≤50%预计值，FEV1/用力肺活量(FVC)<70%；②非首次发病接受化疗者或第二原发病灶者；③患有免疫系统疾病或近期使用免疫抑制剂者；④患有神经系统疾病者及妊娠哺乳期妇女；⑤合并严重心、肝、肾、肺等重要脏器功能异常等。

1.3 治疗方法

对照组给予DP方案(多西紫杉醇+顺铂)化疗：于化疗给药前12 h、6 h口服地塞米松20 mg，30 min西咪替丁300 mg静脉推注，苯海拉明40 mg肌注预防过敏反应；多西紫杉醇75 mg/m2静脉滴注3 h，滴注时间为化疗第1、8天。观察组给予GP方案(吉西他滨+顺铂)化疗：吉西他滨1 000 mg/m2静脉滴注30 min，滴注时间为化疗第1、8天。所有患者顺铂75 mg/m2静脉滴注1 h，滴注时间为化疗第1～3天。1个化疗周期为21 d，化疗时间为2个周期。

1.4 观察指标及疗效评定标准

(1)临床疗效评定：依据WHO实体肿瘤客观判定标准[9]：①完全缓解(complete response，CR)：所有可测量大小的肿瘤病灶完全消失；②部分缓解(partial response，PR)：肿瘤(最大直径与垂直直径乘积)全部缩小>50%，未发现新病灶；③病情稳定(stable disease,SD)：肿瘤大小改变≤25%，未发现新病灶；④进展(progressive disease,PD)：肿瘤增加>25%，或者出现新肿瘤。有效率=(CR+PR)/总例数×100%。(2)比较2组血清肿瘤标志物水平变化：癌胚抗原(CEA)、血清癌抗原125(CA125)、细胞角质素片断抗原(Cyfra21-1)及神经元特异性烯醇化酶(NSE)。(3)生活质量评价[10]：采用欧洲癌症研究与治疗组织制定的生活质量核心问卷(QLQ-C30)进行生活质量评价，主要包括功能子量表及症状子量表，评分越高生活质量越好。(4)观察记录患者化疗后不良反应发生情况：参照《美国国立癌症研究院一般毒性标准(national cancer institute common toxicity criteria,NCI-CTC)》进行评估，0级为正常，Ⅰ级轻度毒性，Ⅱ级中度毒性，Ⅲ级重度毒性，Ⅳ级不能活动甚至威胁生命的毒性，Ⅴ级死于毒性。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效比较

观察组患者临床有效率为56.25%，显著高于对照组的30.00%，差异有统计学意义(Z=-2.343，P=0.019)(表1)。

表1 2组临床疗效比较(例,%)

2.2 血清肿瘤标志物水平变化比较

治疗后，2组患者血清CEA、CA125、Cyfra21-1及NSE均明显下降，治疗前后相比，存在统计学差异(P<0.001)。2组患者治疗后各项指标比较，观察组下降幅度均显著高于对照组，差异有统计学意义(表2)。

2.3 T淋巴细胞亚群及NK细胞水平变化比较

化疗前2组T淋巴亚群及NK细胞水平比较，均未见统计学差异(P>0.05)。化疗后，2组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK 细胞水平较化疗前均有所下降，差异具有统计学意义(P<0.05)；组间比较，观察组CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平下降幅度低于对照组(表3)。

表2 2组血清肿瘤标志物水平变化比较

注：*为与治疗前相比，P<0.001。

表3 2组T淋巴细胞亚群、NK细胞水平变化比较

注：*表示与化疗前比较，P<0.05。

2.4 生活质量(QLQ-C30)评分比较

治疗后，2组患者QLQ-C30功能评分、症状评分及总评分均明显升高，治疗前后相比，存在统计学差异(P<0.001)。2组患者治疗后各项评分比较，观察组上升幅度均显著高于对照组，差异有统计学意义(t=9.135，P<0.001；t=9.737，P<0.001；t=5.340，P<0.001)(表4)。

2.5 不良反应发生情况比较

所有患者化疗后均出现不同程度不良反应，观察组Ⅰ级不良反应发生率较高(53.13%)；对照组Ⅱ级、Ⅲ级及Ⅳ级发生率较高，分别为36.67%、23.33%及23.33%，2组比较存在统计学差异(Z=-2.883，P=0.004)(表5)。

表4 2组生活质量(QLQ-C30)评分比较

注：*为与治疗前相比，P<0.001。

表5 不良反应发生情况比较(例,%)

3 讨论

肺癌在世界范围内高发，相关数据显示，每年新发病例130万，死亡病例120万左右，占恶性肿瘤死亡原因第一位[11]。NSCLC在所有肺癌中患病率最高，确诊患者多为晚期，病情呈进展期病变，控制性较差，生存率较低，临床治疗多已失去手术指征，采用以化疗为主的综合治疗，以延长患者生存时间，提高患者生存质量。目前，临床中NSCLC的化疗仍以铂类药物为基础[12]。有研究报道，铂类联合新的化疗药物如多西紫杉醇、吉西他滨等组成第三代化疗方案，在临床中体现出一定治疗优势；以顺铂为主的双药联合化疗方案治疗NSCLC 的疗效已经得到临床研究证实，其有效率为45%左右，中位生存期8～11个月，1年生存率提高至40%左右[13]。

本研究对GP方案与DP方案治疗NSCLC的临床效果进行对比分析，结果显示观察组患者临床有效率56.25%，显著高于对照组的30.00%，提示以顺铂为基础用药，联合使用吉西他滨的临床疗效显著优于多西紫杉醇。顺铂是中心以二价铂与2个氯原子、氨分子所结合形成的重金属络合物，可与DNA复制；同时，顺铂属于广谱抗肿瘤药物，具有细胞毒性，可抑制阻断肿瘤细胞的DNA复制及RNA和蛋白质的合成[14]。吉西他滨属于细胞周期特异性抗代谢类抗癌药物，作用于S期，可在一定程度阻止G1期向S期进展；吉西他滨抑制DNA修复与复制过程，与破坏DNA的药物联用，可有效发挥协调放大作用；且有研究发现吉西他滨可增加肿瘤细胞对其他药物的敏感性[15-16]。本研究将吉西他滨与顺铂联用对NSCLC患者进行化疗，使顺铂与DNA嵌合稳定性增加，DNA损伤后修复被抑制，两药联合共同发挥抗癌作用。

肿瘤标志物由肿瘤产生，主要分布于肿瘤组织、血液及体液中，在宿主细胞中表达水平显著增高；肿瘤标志物凭借检测方便、特异度、敏感度高等优势，近年来在临床中被广泛监测应用，对NSCLC 的诊断及预后具有重要的临床意义[17]。本研究通过监测患者治疗前后血清肿瘤标志物的水平变化，对患者治疗效果进行有效评价，对病情发展进行有效评估预测[18-19]。CEA是一个广谱性肿瘤标志物，它能反映出多种肿瘤的存在，对大肠癌、乳腺癌和肺癌的疗效判断、病情发展、监测和预后估计具有较好的价值，但其特异度与灵敏度较弱[20]。CA125在肺癌患者中其水平显著升高，化疗和手术有效者CA125水平很快下降。Cyfra21-1是细胞角蛋白19的可溶性片段，对NSCLC的诊断有重要的临床意义；各类NSCLC阳性检出率高达75%左右，其血清浓度水平高低与肿瘤临床分期正相关，也可作为肺癌手术和放化疗后追踪早期复发的有效指标；CYFRA21-1的血清高浓度水平提示疾病处于进展期和预后不良，治疗成功的标志是CYFRA21-1的血清浓度迅速下降，反之则表示病灶未完全清除[21]。血清NSE是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，神经内分泌肿瘤的特异性标志，可用于鉴别诊断、病情监测、疗效评价和复发预测[22]。本研究结果显示，2组患者治疗后血清CEA、CA125、Cyfra21-1及NSE均明显下降，且观察组下降幅度均显著高于对照组，提示较DP方案而言，GP方案治疗NSCLC能更明显地降低患者肿瘤标志物血清浓度水平，疗效及预后情况较好。

有研究报道，化疗不同程度影响患者机体免疫功能[23]。本研究结果示，化疗前2组T淋巴亚群及NK细胞水平比较无差异(P>0.05)，化疗后均有所下降，观察组CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平下降幅度低于对照组；提示化疗后均导致患者机体免疫力下降，DP方案在免疫功能方面影响更为严重。2组患者通过化疗治疗后，均不同程度出现化疗后不良反应，主要以血小板及白细胞减少等血液毒性为主，其次还包括非血液毒性如胃肠道反应、肝肾功能损害及脱发等。本研究提示观察组不良反应较轻。综上所述，GP方案治疗NSCLC临床疗效显著，可有效降低血清肿瘤标志物水平，控制病情发展，免疫抑制反应及不良反应较轻，能够改善患者生活质量，值得推广。

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