TACE联合放射性粒子组织间放疗对原发性肝癌患者恶性生物学指标水平的影响

童武松 潘金华 邱晓莉 王松林

原发性肝癌(primary hepatocellular carcinomaon，HCC)是临床上常见且恶性程度较高的肿瘤，其治愈率低，多数患者因局部复发或病灶转移导致治疗失败，病死率较高。目前，肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是应用较为广泛的一种治疗手段，但复发率极高，需反复治疗，严重损害患者身心健康。近年来发展起来的放射性粒子125I组织间放疗是一种姑息性治疗方式，利用125I粒子释放的X射线和γ射线杀死肝癌细胞，并能够避免正常肝组织受到破坏[1]。本研究中采用TACE联合放射性粒子125I组织间放疗治疗HCC患者，旨在有效改善患者恶性生物学指标水平，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年2月至2016年3月来我院就诊的HCC患者80例，所有入选患者符合2000年中国抗癌协会肝癌专业委员会制定的关于HCC的诊断标准[2]。纳入标准：①经影像学诊断为HCC并符合手术切除指征；②据巴塞罗那(BCLC)分期标准，入选B或C期；③据肝功能Child-Pugh分级为A或B级；④无125I植入禁忌证；⑤所有纳入患者预计生存期至少为1年。排除标准：①存在凝血功能障碍和大量腹水者；②弥漫性肝癌患者；③心、脑、肾存在严重障碍者；④孕妇及哺乳期者。2组患者在术前均签署知情同意书。将所有患者随机分为对照组(n=40)和治疗组(n=40)，对照组给予单纯TACE治疗，治疗组给予TACE联合放射性粒子125I组织间放疗。对照组男性26例，女性14例；年龄21～62岁，平均(41.13±2.52)岁；BCLC分期B期22例，C期18例；Child-Pugh分级A级19例，B级21例；肿瘤平均直径(5.68±2.41)cm。治疗组男性25例，女性15例；年龄20～61岁，平均(42.24±2.41)岁；BCLC分期B期21例，C期19例；Child-Pugh分级A级22例，B级18例；肿瘤平均直径(5.72±2.26)cm。2组患者在性别、年龄、病情和肿瘤平均直径等方面比较，均无统计学差异(P>0.05)，组间具有可比性。

1.2 方法

对照组采用单纯TACE治疗：股动脉穿刺，利用Cobra导管超选择至肝总动脉，明确体内肿瘤的位置和供血血管等信息。将50 mg洛铂、5 mL 5%葡萄糖注射液和10 mL碘化油混合后注入肿瘤的供血动脉处，瘤染色消失停止栓塞。治疗组采用TACE联合放射性粒子125I组织间放疗治疗：TACE治疗同对照组；TACE术后3周，在CT引导下利用18 G穿刺针经皮穿刺组织深处并植入放射性粒子125I，每个粒子间隔0.5 cm，之后缓慢退针，进行近距离放射治疗。

1.3 观察指标

治疗8周后采集2组空腹静脉血，经离心分离血清，置于-80 ℃待测。采用酶联免疫吸附法检测并比较2组患者血清中相关恶性生物学指标水平：包括血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和金属蛋白酶(MMP)等肿瘤生长相关分子水平，细胞间粘附分子(ICAM-1)、内皮细胞特异性分子(ESM-1)和尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)等血清侵袭相关指标水平，以及甲胎蛋白异质体(AFP-L3)、高尔基体蛋白73(GP73)、可溶性B7-H3(SB7-H3)、α-L-岩藻糖苷酶(AFU)、组织蛋白酶S(Cat S)等肝癌标志性分子水平。

1.4 统计学处理

2 结果

治疗后治疗组血清中相关恶性生物学指标水平均显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 2组血清中相关恶性生物指标水平的比较

3 讨论

3.1 研究意义

HCC是一种恶性程度极高的疾病，且早期症状不明显，易出现漏诊，只有约20%的患者能够接受手术治疗，但因确诊时已是中晚期，故无法采取根治性手术。TACE是临床上常采取的姑息治疗手段，但术后复发率高，患者的存活率低[3]。放射性粒子125I组织间放疗是近年来新兴的治疗方式，通过在患者病灶内植入放射性125I粒子杀死癌细胞。TACE术后患者病灶内积淀的碘化油不仅能够有效抑制肿瘤细胞的扩散，而且碘化油在病灶内的高密度投影和残留肿瘤细胞的低密度投影形成鲜明对比，更有利于125I粒子的植入。此外，部分肿瘤细胞已在TACE术后被杀灭，致使大量残存的肿瘤细胞进入增殖期，使得肿瘤细胞生长周期趋于同步化，为125I粒子释放射线杀死肿瘤细胞提供有利条件[4]。因此，TACE联合放射性粒子125I组织间放疗治疗HCC能够更有效地清除患者体内病灶并保护肿瘤周围的正常组织免受损伤。

3.2 同类研究比较

刘尧等[5]研究表明，VEGF和FGF二者均是影响肿瘤血管生长的主要因素，其含量的升高，可促进内皮细胞游离分裂，加快肿瘤血管生成；骆红霞等[6]报道，细胞外基质受到肿瘤细胞侵袭是HCC发生的一个重要环节，此过程必须借助MMP对细胞外基质和基膜的降解，且MMP可协同VEGF促进肿瘤血管生长，因此监测MMP水平可反映肿瘤细胞生长情况。ICAM-1、ESM-1和uPA作为血清侵袭相关指标，主要促使肿瘤细胞穿透正常组织发生侵袭，在正常组织中表达较少，而在肿瘤组织中呈高表达水平，可明确反映肿瘤位置和转移情况，有效地反映HCC的严重程度和治疗效果。邹剑锋[7]报道，随着HCC的发生发展，患者体内的多种蛋白水平也会随之变化，临床上多采用血清肝癌活力分子AFP-L3、GP73、SB7-H3、AFU、Cat S作为肝癌标志分子，评估肝癌的严重程度，且这些肝癌标志分子均只在癌细胞中大量表达。

3.3 结果分析

本研究结果显示，治疗后治疗组患者血清VEGF、FGF和MMP等肿瘤生长相关分子水平，ICAM-1、ESM-1和uPA等血清侵袭分子水平，以及AFP-L3、GP73、SB7-H3、AFU和Cat S等肝癌标志分子水平均显著低于对照组，提示TACE联合放射性粒子125I组织间放疗能够更加有效地抑制肿瘤细胞增殖，降低肿瘤的恶性程度，其效果明显优于单纯行TACE手术。推测是由以下因素导致：①由于125I粒子能量低，能够在肿瘤靶区形成高度适形，最大程度地杀灭肿瘤细胞，同时将肿瘤细胞周围正常组织的损伤降至最低；②血管内皮细胞具有较强的增殖能力，对射线的敏感度较高，VEGF是血管内皮细胞特异性生长因子，能够促进肿瘤新生血管的生成[8]。125I粒子释放的射线可使内皮细胞受损，抑制VEGF在病灶内的表达，减少肿瘤新生血管的形成；③TACE联合放射性粒子125I组织间放疗治疗可进一步促进肿瘤细胞的变异和死亡，随着肿瘤细胞的凋亡及坏死，机体血清中ICAM-1、ESM-1和uPA等血清侵袭分子水平及AFP-L3、GP73、SB7-H3、AFU和Cat S等肝癌标志分子水平也随之降低。

综上所述，TACE联合放射性粒子125I组织间放疗治疗HCC可有效抑制肝癌细胞的活跃度，促进其变异和死亡，值得在临床上开展应用。

[1] 杨伟萍，姚 波，韦长元，等.超声引导下125I放射性粒子植入治疗原发性肝癌的临床观察〔J〕.中华肿瘤防治杂志，2012，19(12)：928-930.

[2] 中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范(2011年版)〔S〕.临床肿瘤学杂志，2011，16(10)：929-946.

[3] 倪嘉延，刘姗姗，许林锋，等.原发性肝癌TACE与RFA联合治疗临床研究的Meta分析〔J〕.中华肿瘤防治杂志，2013，20(18)：1441-1445.

[4] 欧盛秋，韦长元，马亦龙，等.125I放射性粒子联合TACE治疗原发性肝癌的临床观察〔J〕.中华肿瘤防治杂志，2014，21(17)：1373-1375.

[5] 刘 尧，王 宇，雷光焰，等.TACE联合放射性粒子组织间放疗对原发性肝癌患者恶性生物学指标的影响〔J〕.海南医学院学报，2016，22(12)：1303-1306.

[6] 骆红霞，李 进，李月翠，等.白虎汤对原发性肝癌TACE术后患者MMP-1、MMP-3、MMP-9蛋白酶的影响及其临床意义〔J〕.中华中医药学刊，2016，34(2)：380-383.

[7] 邹剑锋.放射性125I粒子置入联合TACE治疗对原发性肝癌患者血清标志物及肿瘤组织中凋亡分子的影响〔J〕.海南医学院学报，2016，22(11)：1129-1132.

[8] 董智刚，马丽丽，李亚娟，等.手术切除联合放射性粒子组织间放疗对肝癌患者血清学指标的影响〔J〕.海南医学院学报，2015，21(8)：1109-1111，1115.