健康人群多种肿瘤标志物联合检测对消化道恶性肿瘤的早期诊断价值

魏双琴 姚东英 张 成 徐 继 金丽雯

随着人们饮食结构的改变和环境污染的加重，消化道肿瘤的发病率不断上升，一些常见的恶性肿瘤常无特异性的临床症状，一旦发现多数已是癌症晚期，病死率较高，给患者的生命健康造成极大威胁[1]。近年相关研究表明，有目的选择一些灵敏度和特异度较高的标志物进行联合检测，可互补单独检测的不足，有效提高对肿瘤的辅助诊断价值和检出率[2]，但以往研究多为回顾性分析，故本文检测社区健康人群血清4种广泛认可的消化道肿瘤标志物水平，通过前瞻性的随访研究，探讨4者联合检测对消化道恶性肿瘤的早期诊断价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取浦东新区周康地区2个社区在2015年7月至2015年12月期间进行健康体检的人群500例，年龄18～70岁，经血清学检测发现消化道恶性肿瘤标志物升高156例作为观察组，肿瘤标志物正常人群344例作为对照组。其中观察组男性104例，女性52，平均年龄(39.1±13.7)岁；对照组男性240例，女性104例，平均年龄(37.8±12.9)岁。经腹部B超、CT或活检等检查证实两组人群均无消化道恶性肿瘤，并排除其他恶性肿瘤、严重器质性疾病及感染者，排除高血压、糖尿病等慢性疾病者。对全部研究对象进行1～2年的随访，观察其发展趋势，比较两组人群消化道肿瘤包括肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌和胰腺癌的发生情况。两组性别、年龄等一般情况比较，P>0.05。

1.2 仪器与试剂

对全部纳入研究对象进行相关肿瘤标志物的检测。应用罗氏全自动生化分析仪及其相应的配套专用试剂进行血清CEA、AFP、CA199和CA50的测定，应用B超、CT及超声内镜和窄带成像放大内镜(ME-NBI)等进行检查，所有操作均严格按要求进行。

1.3 方法

1.3.1 研究方法 对入选人群随访，每3个月进行一次相关肿瘤标志物检验，6个月进行胃肠镜等相关检查、其他辅助检查，如腹部B超、CT或PET等检查，随访其有无报警症状出现，如纳差、乏力、贫血、大便隐血及胃肠道癌前病变出现：如不典型增生、萎缩、肠化、腺瘤、增生性息肉等。各组受检者每6个月行内镜检查，共随访1～2年，统计期间常见消化道肿瘤的发生率，根据血清肿瘤标志物升高，进行消化道恶性肿瘤的风险预测及其对消化道恶性肿瘤的早期诊断价值。

1.3.2 检测方法 采集所有研究对象清晨空腹静脉血5 ml，以3000 r/min离心5 min，抽取上层血清，应用化学免疫发光法检测各组血清CEA、AFP、CA199和CA50水平，严格按照罗氏公司提供的试剂盒说明书操作。并分析CEA、AFP、CA199和CA50单独及联合检测对消化道恶性肿瘤诊断的灵敏度和特异度，根据试剂盒提供的相关指标的正常参考范围，将测定值超过正常范围上限者定为检测阳性，各指标正常值范围CEA：0～9.7 ng/ml，AFP： 0.0～10.0 ng/mL，CA199：0.0～37.0 U/L，CA50：0～25 U/ml。

1.4 统计学方法

应用SPSS 19.0软件进行数据的统计处理。两组样本均数比较采用t检验；率的比较采用χ2检验，P<0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 两组血清相关消化道肿瘤标志物的水平比较

观察组血清CEA、AFP、CA199和CA50水平均明显高于对照组，P均<0.01，见表1。

表1 两组血清相关肿瘤标志物水平比较

2.2 两组常见消化道恶性肿瘤发生率比较

观察组156例，消化道恶性肿瘤总体发生率为16.0%，其中肝癌8例，胃癌4例，食管癌6例，结直肠癌5例，胰腺癌2例；对照组344例，消化道恶性肿瘤总体发生率为1.7%，其中肝癌2例，胃癌1例，食管癌2例，结直肠癌1例，未发生胰腺癌，两组消化道恶性肿瘤总体发生率比较差异有统计学意义(χ2=37.641，P<0.001)，见表2。

表2 两组常见消化道恶性肿瘤的发生率比较(例，%)

2.3 不同消化道恶性肿瘤患者的肿瘤标志物水平

对于不同消化道恶性肿瘤，CEA在结直肠癌患者中表达水平最高；AFP在肝癌患者中表达水平最高，其他种类癌症中表达水平均较低；CA199和CA50在所有消化道肿瘤中表达水平均升高，CA199在胰腺癌中表达水平最高，其次是食管癌和结直肠癌；CA50在结直肠癌中表达水平最高，其次是胰腺癌，见表3。

表3 不同消化道恶性肿瘤患者血清肿瘤标志物的表达水平

2.4 4种肿瘤标志物对消化道恶性肿瘤的早期诊断价值

通过灵敏度和特异度分析显示，CEA对结直肠癌的检出率较高(45.1%)，AFP对肝癌的检出率较高(73.5%)，CA199主要对食管癌和胰腺癌的检出率较高(分别为78.3%和72.5%)，CA50主要对结直肠癌的检出率较高(73.1%)。同时显示4种标志物联合检测对各种消化道恶性肿瘤诊断的灵敏度均高于每种标志物单独或2种及3种联合检测的灵敏度，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 4种肿瘤标志物对消化道恶性肿瘤的早期诊断价值/%

3 讨论

肿瘤的诊断主要依靠CT、B超等各种影像学检查及内镜活检等，但上述方法操作过程复杂，医疗费用高，更主要的是不易发现早期肿瘤，因此存在一定的局限性。血清肿瘤标志物是由肿瘤组织产生的1种代谢性化学物质，而其在良性病变组织或人体正常组织中表现低水平存在或是不产生，故其可在一定程度上反映肿瘤自身的存在及生长，并可在肿瘤患者的血液和体液中检出。肿瘤标志物通常会比临床症状或影像学检查发现异常早3～9个月，所以通过检测常见消化道恶性肿瘤血清标志物对肿瘤的风险预测及早期诊断具有重要意义，也可通过对肿瘤标志物水平的监控来判断肿瘤的治疗效果及预测肿瘤的复发[3-4]。然而因每种标志物存在不同的特点，有些对组织器官特异性不高，1种肿瘤患者或不同类型的肿瘤患者可同时存在1种或几种肿瘤标志物的异常；有些又是广谱的标志物，可在不同类型的肿瘤患者中出现，故单项肿瘤标志物的检测对肿瘤诊断的敏感性和特异性均较低[5]，而通过将一些临床发现的较敏感标志物进行优势互补和优势组合，则可提高检测的灵敏度，达到理想要求[6]。

研究表明，CEA具有人类胚胎抗原特异性，是胃肠道肿瘤标志物。AFP是1种由肝脏合成分泌的糖蛋白，它是目前公认的早期筛查和诊断原发性肝癌的有效血清标志物[7]。CA199 是1种对腺癌较敏感的肿瘤标志物，在胰腺癌、食管癌癌等多种肿瘤中表达升高，是目前临床应用最广泛的用于胰腺癌诊断的肿瘤标志物[8]。CA50 是1种广谱的肿瘤标志物，在多种肿瘤中检出率较高。本研究结果显示，观察组血清CEA、AFP、CA199和CA50水平均明显高于对照组 (P<0.05)；观察组常见的消化道恶性肿瘤总体发生率为16.0%，明显高于对照组的总体发生率1.7% (P<0.05)。同时不同消化道恶性肿瘤患者血清肿瘤标志物水平不同，其中CEA在结直肠癌患者中表达最高；AFP 在肝癌患者中表达最高，其他种类癌症中表达均较低；CA199和 CA50在所有消化道肿瘤中表达均升高，CA199在胰腺癌中表达最高，其次是食管癌和结直肠癌；CA50在结直肠癌中表达最高。CEA对结直肠癌的灵敏度较高为45.1%，AFP对肝癌的灵敏度较高为73.5%，CA199主要对食管癌和胰腺癌的灵敏度较高，分别为78.3%和72.5%，而其对肝癌和胃癌的敏感性也较好，说明其对人群消化道恶性肿瘤具有很重要的筛查价值，CA50主要对结直肠癌的灵敏度较高为73.1%。而4种标志物联合检测对各种消化道恶性肿瘤诊断的灵敏度均高于每种标志物单独或2种及3种联合检测的灵敏度，降低了漏诊率，但我们发现灵敏度升高的同时特异性也降低，本结果与涂少华、韵文萍等[9-10]报道基本一致，对于如何提高诊断的特异性还有待于今后进一步研究。

综上所述，通过对健康人群进行血清CEA、AFP、CA199及CA50的联合检测，可有效筛选出消化道恶性肿瘤的高危人群，通过定期规范性的随访及血清肿瘤标志物水平监测并结合临床病史及影像学检查等综合判断，实现对消化道恶性肿瘤的早期诊断，早期治疗。通过临床实践筛选出有价值的肿瘤标志物组合具有重要的实用价值，为临床消化道恶性肿瘤的早期诊断提供了新的检测手段，其检测方法简便、快速、经济，可降低治疗费用，提高患者的生存率，改善患者的生活质量，具有重大的经济效益和社会效益。

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[4] Huo Y R,Huang Y,Liauw W,et al.Prognostic value of carcinoembryonic antigen (CEA),AFP,CA19-9 and CA125 for patients with colorectal cancer with peritoneal carcinomatosis treated by cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy〔J〕.Anticancer Res,2016,36(3):1041-1049.

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[9] 涂少华，沈江帆，陶 嵘，等.联合检测血清AFP、CEA、CA19-9 和CA72-4对消化道恶性肿瘤的筛查价值〔J〕.标记免疫分析与临床，2008，15(4):245-247.

[10] 韵文萍，王洪波.联合检测血清肿瘤标记物对消化道五种恶性肿瘤的诊断价值〔J〕.青海医学院学报，2010，31(2):92-95.