加巴喷丁和碳酸锂治疗躁狂发作的对照研究

储文革，刘翔宇，赵来田，胡凤领，梁 涛，赵 兵(铜陵市第三人民医院，安徽 铜陵 244000)

加巴喷丁(Gabapentin)于1994年被FDA许可用于发作性癫痫的治疗，它是γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物，其药理作用与现有的抗癫痫药不同，加巴喷丁对脑组织的新颖结合点有很高的亲和性，它能通过氨基酸转移体穿透体内一些屏障，对心血管的副作用较小。近年来多见新型抗癫痫药拉莫三嗪、托吡酯、奥卡西平用于急性躁狂和抑郁的治疗以及预防躁狂和抑郁复发[1-2]。心境稳定剂锂盐、丙戊酸钠、拉莫三嗪、奥卡西平在急性期、维持期、巩固期及全病程治疗中疗效、副反应、依从性有所不同[3-4]，如拉莫三嗪和奥卡西平不影响体质量[5]、奥卡西平和加巴喷丁有镇静作用特性等都需要平衡关注。但加巴喷丁治疗躁狂和抑郁发作国内研究不多，本研究以碳酸锂为对照，比较加巴喷丁治疗躁狂发作的效果，为临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象

病例来源于2016年1月-2017年4月在安徽省铜陵市第三人民医院就诊的躁狂发作住院患者。入组标准：①符合《国际疾病分类(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)情感障碍躁狂发作诊断标准；②年龄18～60岁；③治疗前贝克-拉范森躁狂量表(Bech-Rafaelsen Mania Rating Scale，BRMS)[6]评分≥16分。排除标准：①患有其他精神疾病；②严重冲动兴奋不合作；③伴发严重的抑郁、焦虑和物质滥用；④患有严重的躯体疾病；⑤孕妇及哺乳期妇女。中止标准：①药物不良反应严重且无法耐受；②经过至少2周治疗仍无效或病情恶化；③研究间出现抑郁发作、自杀企图或其他情况需中止治疗者[7]。符合入组标准且不符合排除标准共122例，按照随机数字表法分为加巴喷丁组(n=62)和碳酸锂组(n=60)。本研究经过铜陵市第三人民医院伦理委员会审核批准，家属及患者均签署知情同意书。

1.2 用药方法

两组分别接受加巴喷丁(迭力，江苏恩华药业股份有限公司，20150202)和碳酸锂(湘江，湖南千金药业股份有限公司，151001)治疗。在入院一周内，个别患者如精神运动性兴奋特别严重，则允许临时给予1～3 mg氯硝西泮肌注(每日1～2次)。加巴喷丁组起始剂量0.3 g/d，一周内逐渐加至0.9～1.8 g/d，平均(1.50±0.6)g/d，分三次口服，合并应用氯硝西泮针剂共36例，持续3～6天，平均时间(2.10±1.40)天，平均剂量(1.83±0.38)mg/d；碳酸锂组起始剂量0.5 g/d，一周内逐渐加至0.75～1.75 g/d，平均(1.5±0.25)g/d，分二次口服，治疗过程中根据药物反应及耐受程度，调整药物剂量，血锂浓度维持0.8～1.2 mmol/L，合并应用氯硝西泮针剂共42例，持续3～7天，平均时间(2.20±1.30)天，平均剂量(1.79±0.42)mg/d。所有病例均观察8周。两组合并氯硝西泮肌注例数、剂量及注射次数比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.3 评定方法

于治疗前和治疗第1、2、4、8周采用BRMS评定患者症状严重程度，BRMS共11个条目，采用5级评分法，总评分越高，病情越重。一次评定耗时约20 min。

于治疗前和治疗第1、2、4、8周采用临床疗效总评量表(Clinical Global Impression，CGI)评定临床疗效，CGI包括病情严重程度(SI)、疗效总评(GI)和疗效指数(EI)三个分量表，SI与GI采用0～7分8级记分法，总评分越高，疗效越差；一次评定约需30 min。

于疗前和治疗第2、4、8周进行血尿常规、肝功能、肌酐/尿素氮、心电图、脑电图检测；对照组于治疗期每周检查1次血清锂浓度。

于治疗第8周采用副反应量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)评定安全性，“严重程度”栏，评定症状的严重水平(0～4)，“采取措施”栏，评定针对副反应所作处理，分成0～6分7个等级，总评分越高，副反应越重；一次评定约需50 min。

量表均为他评问卷，6名中级职称以上精神科医师在治疗前进行一致性培训。研究者在研究开始前对量表作测试比较，盲法评定，一致性系数Kappa=0.87。评定时，主测对测验室的光线、通风、温度及噪音水平等物理条件做好控制；测验进行时，不允许无关人员进入。

1.4 疗效判定标准

以BRMS、CGI-SI[8]评分减分率评定疗效。减分率≥75%为痊愈，50%≤减分率<75%为显著进步，25%≤减分率<50%为进步，减分率<25%为无效，达到痊愈和显著进步均为显效。量表评分减分率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。以CGI-SI达到“进步”时的所需天数评价起效速度。

1.5 统计方法

2 结 果

2.1 一般情况

加巴喷丁组共62例，年龄18～59岁；碳酸锂组共60例，年龄18～57岁。两组年龄、性别、病程、婚姻状况、职业状况、受教育程度及病情严重程度和躁狂发作类型比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 加巴喷丁组和碳酸锂组基线期一般情况比较

注：BRMS，贝克-拉范森躁狂量表

2.2 两组起效时间、治疗剂量和疗效比较

加巴喷丁组和碳酸锂组平均起效时间为8天、10天，差异无统计学意义(χ2=2.67，P>0.05)。此时加巴喷丁治疗剂量为0.9～1.8 g/d，平均(1.5±0.4)g/d；碳酸锂剂量为0.75～1.75 g/d，平均(1.5±0.3)g/d。治疗第8周末，加巴喷丁组BRMS评分减分率为77.8%、碳酸锂组为76.2%；加巴喷丁组CGI-SI评分减分率为65.6%，碳酸锂组为63.8%。加巴喷丁组痊愈38例、显著进步7例，碳酸锂组分别为35例、11例。加巴喷丁组和碳酸锂组显效率比较差异无统计学意义(76.3% vs. 79.3%，χ2=1.28，P>0.05)。

2.3 两组BRMS评分比较

治疗前两组CGI-SI评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗第4周，加巴喷丁组和碳酸锂组BRMS总评分均低于治疗前，差异均有统计学意义(t=3.968、3.742，P均<0.05)。治疗第8周，加巴喷丁组和碳酸锂组BRMS评分均较治疗前低，差异均有统计学意义(t=2.847、2.656，P均<0.01)。治疗后各时点两组BRMS评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 两组BRMS评分比较分)

注：BRMS，贝克-拉范森躁狂量表；与同组治疗前比较，aP<0.05，bP<0.01

2.4 两组CGI-SI评分比较

治疗前两组CGI-SI评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗第4周和第8周，加巴喷丁组和碳酸锂组BRMS总评分均低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05或0.01)。治疗后各时点两组BRMS评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 两组CGI-SI评分比较分)

注：CGI-SI，临床疗效总评量表-病情严重程度量表；与同组治疗前比较，aP<0.05，bP<0.01

2.5 两组不良反应比较

中断和脱落情况：加巴喷丁组中1例因严重眩晕、2例因运动失调而脱落；碳酸锂组中1例因严重呕吐、1例出现双上肢抽搐于治疗第2周脱落。以上脱落病例均纳入不良反应结果分析。两组流涎、月经紊乱、血糖异常、镇静发生例数比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表4。

表4 两组不良反应比较(n)

3 讨 论

加巴喷丁(Gabapentin)是一种抗癫痫药，化学名为1-氨甲基-环已烷已酸，分子结构与GABA相似，但不与GABA受体相互作用。加巴喷丁的作用机制可能多种：①N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗作用；②中枢神经系统钙通道的拮抗作用和对外周神经的抑制作用；③对GABA介导传入通路的抑制，减少了兴奋性传入信号；④可增加GABA的合成，减少GABA的降解；⑤抑制谷氨酸(Clu)释放[9]。躁狂发作的患者中枢GABA能低下，Clu能亢进，细胞内Ca2+中度上升[10]。加巴喷丁增加GABA能传导，GABA介导传入通路的抑制，抑制Ca2+内流和Clu释放，起到抗躁狂作用。

加巴喷丁能有效治疗躁狂发作和双相障碍躁狂发作。本研究显示，治疗4周后患者BRMS、CGI评分均低于治疗前；其次，加巴喷丁的疗效与碳酸锂相当，两组治疗后BRMS评分和减分率以及CGI评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。加巴喷丁对兴奋躁动有较好的效果，这与加巴喷丁的镇静效应有关[11]，在治疗第2周则有症状改善，比碳酸锂组起效快，治疗第4周达到临床显效。加巴喷丁对双相障碍的躁狂发作也有效，在治疗过程中没有转相，起到心境稳定剂的作用[10]；未出现代谢综合征风险，且患者治疗依从性较高。

加巴喷丁达到血药稳态浓度需要2～3天，经过肾脏代谢，不通过P450酶代谢，起效快，药物相互作用少，无抗胆碱能作用，不良反应很少[12-13]，可为年龄大、合并疼痛、焦虑、失眠、物质滥用或其他慢性躯体疾病等躁狂发作患者提供安全有效的治疗，说明加巴喷汀作用谱宽而广，为躁狂发作临床处理提供了不同的选择。

加巴喷丁最常见的不良反应为嗜睡(15.2%)、眩晕(10.9%)、无力(6.0%)，最严重的是惊厥(0.9%)[14]。本研究显示加巴喷丁副作用有镇静、头晕、口干、疲劳感等，这些副作用常见于治疗早期，只要从小剂量开始，缓慢增加剂量，多数人均能耐受加巴喷丁的副反应；这些不良反应几乎都发生在治疗之初，常为一过性，不影响治疗。且加巴喷丁的镇静作用可以明显改善躁狂发作患者的睡眠质量和睡眠效率，起到治疗效应，这可能与加巴喷汀能够延长慢波睡眠有关[15]。

综上所述， 加巴喷丁和碳酸锂对躁狂发作的临床疗效相当，均有助于改善症状，但加巴喷丁的不良反应较碳酸锂少，安全性更好。本研究局限性在于样本量较小、观察时间较短，仅为8周，今后有待增加样本量、延长观察时间进一步研究。

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