人工智能在血液透析中的应用

血液透析(HD)是急、慢性肾衰竭的有效治疗方式之一。由于肾源的短缺，维持性血液透析(MHD)是许多终末期肾病(ESRD)患者清除体内代谢废物、维持重要脏器功能和内环境稳定的唯一选择。目前依靠MHD维持生命的人口已经超过137万[1]。长期以来，提高透析的安全性、降低并发症的发生率以及制定个体化透析处方是临床工作的重点和难点。21世纪以来，人工智能(artificial intelligence,AI)以及机器学习(machine learning,ML)技术的发展，对透析领域产生了深远影响。

AI是计算机领域的一门前沿学科，它利用新的算法发展推理和预测模型，最终使机器能够模仿人类思维和行动[2]。AI的核心是ML，ML的基本方法包括朴素贝叶斯算法、最近邻分类算法、支持向量机等等，其中人工神经网络(artificial neural network,ANN)最为重要。ANN是一种模拟人脑神经网络结构和运行机制，进行信息并行处理及非线性转换的复杂网络模型[3]。它对识别输入变量与输出变量的关系具有独特的优势。在ANN中，神经元是基本信息处理单位，知识与信息的存储表现为神经元间互联分布式的联系，而学习与识别则是连接各神经元的加权系数的动态变化。无需设计复杂的程序，只需提供一定量的数据，ANN即可通过自我学习和调整形成用于解决复杂非线性问题的模型[4]。近年来，AI发展迅猛，在医疗健康、石油化工、军事、金融等领域广泛应用[5]。在医学领域，AI设备主要应用自然语言处理(natural language processing,NLP)和ML技术，NLP可从非结构化数据(如临床记录，医学期刊等)中提取信息并转换为机器可读的结构化数据，而ML可对结构化数据(如影像、电生理数据等)特征进行提取和分析，并作出相应的预测和推断[6]。目前，专家系统和ANN已在医学影像、药物研发、病理学等领域取得突破性进展[7]。虽然，AI在透析领域应用较少，但在监测透析疗效和安全性以及指导个体化用药等方面已初见成效。本文主要简述了AI在透析领域的应用和进展。

在线监控与生物反馈系统

为了确保患者的安全及评估透析处方是否妥当，需要对监护报警装置、透析参数以及患者的各项数据持续监测，并作出预测和调整[8]。然而，实时监测和自动瞬时反馈系统的研发并非易事，除了建立合适的传感器以及执行器外，统筹所有变量的多输入和多输出控制器是研究重点。AI提供的实时数据分析为在线监控系统的研发奠定了基础。

安全性在线监控透析机承担着透析液配制和体外循环的任务，其性能指标与技术参数的精准性和可靠性直接关系到治疗效果甚至患者的生命安全。目前的透析设备已具备先进的监测装置(包括动静脉压、空气、漏血监测等)、控制系统(如透析液流量、温度、电导率、pH及血泵、肝素泵流量控制系统)和安全保护装置。通过一系列探测器、控制器、报警装置和安全组件的复杂运作，有效避免了透析液配置错误、出血、溶血及空气栓塞等安全隐患的发生，提高了治疗过程的安全性。

透析充分性在线监控透析充分性与ESRD患者的生活质量及长期生存率密切相关[9]。尿素清除指数(Kt/V)是应用最广的评估指标。传统的Kt/V测定方法是通过血液检测获得患者透前、透后血尿素氮水平，并由尿素动力学模型(UKM)公式计算得出，其中，Daugirdas Ⅱ 公式最受推崇。然而，单室UKM忽视了透析过程中尿素分布的不均一性，其结果往往高于实际清除量。二室UKM操作复杂，临床应用并不广泛[10]。随着透析设备的不断创新，新一代的透析机具有实时监测透析充分性的功能。

在线清除率监控(online clearance monitor，OCM)是一种新型的透析剂量测定技术，原理[11-12]是基于尿素与钠离子的跨膜转运方式及清除率基本一致，而钠离子浓度变化又与透析液电导度的变化密切相关。因此，只需要通过两个电导率传感器(位于透析液入口端和出口端)检测透析液电导率的变化，就可根据机器的测量程序，自动计算尿素清除率(K)及有效治疗时间(t)。此外， OCM还可通过内置的算法，如ANN人体测量估测模型(多数为waston算法)，或者其他测量技术，得到尿素分布容积(V)。因此，操作者只需在治疗开始时将患者的一般资料(如身高、体重、年龄、性别及红细胞压积)输入用户界面，系统即可经由内置程序，显示Kt/V的实时变化曲线。虽然存在一定的误差，但此方法简便、易行、重复性好，且不受残余肾功能的影响。研究显示，OCM提供的Kt/V与常规釆血法的Kt/V值有较好的相关性。在欧洲的一项多中心、前瞻性研究中[13]，研究人员对纳入患者同时采用OCM法和常规釆血法进行测量。其中， OCM提供两种Kt/V，分别为Kt/Vocm(Vocm由Waston算法估测)和Kt/VBCM[VBCM由人体成分分析仪(BCM)提供]，常规釆血法计算得到Kt/VDau(VDau由 Daugirdas Ⅱ公式得出)。结果显示，平均而言，Kt/Vocm(1.47)比Kt/VDau值(1.74)低15%，Kt/VBCM(1.65)比Kt/VDau(1.74)低5%；与Kt/Vocm相比，Kt/VBCM更接近 Kt/VDau，两者间person相关系数为0.82。由此可见，OCM测得的Kt/V与实际的Kt/V有良好的相关性。OCM提供的实时Kt/V变化曲线，将有助于临床医生作出及时的判断和调整，从而提高透析质量。

除电导率外，研究人员还研发了紫外线吸收法在线监测透析充分性的技术。该方法的原理是[14-15]，在特定波长范围(280～320 nm)内，积累的紫外线吸收信号与透析液中的几种小分子溶质(主要指尿素氮、肌酐、尿酸)浓度相关。利用紫外线吸收仪对出口端透析液的紫外线吸收信号进行连续采集测量，就可以实时监测单次透析过程中小分子溶质的清除率。通过建立紫外线吸收值与Kt/V值之间的数学模型，经计算即可获得实时的Kt/V曲线。

血流动力学在线监控透析中低血压(intradialytic hypotension,IDH)是一种常见的急性并发症，发生率约为20%～30%[16]。透析过程中，有效循环血容量不足、内源性扩血管物质合成与释放以及心功能变化均可造成IDH。经研究表明，IDH的频繁发生可增加MHD患者心血管事件的发生率及死亡率[17]。为了降低IDH发生率，血流动力学监控必不可少。

有效循环血容量不足是IDH的主要原因。超滤率和透析液钠浓度是透析过程中影响血容量的主要因素。既往研究发现，单纯改变超滤率的生物反馈系统并不能明显降低IDH的发生率[18]。除超滤率外，维持较高水平透析液钠浓度可防止血浆渗透压的骤降引起的胞内外液体转移，并提高血浆中血管升压素的水平，从而降低IDH的发生率[19]。基于既往对超滤曲线和钠曲线的研究，研究人员开展了血容量生物反馈系统的相关研究。血容量监控(blood volume monitoring,BVM)生物反馈系统是一种通过实时监测相对血容量(RBV)变化，自动反馈调节超滤率与透析液钠浓度的智能工具。该系统采用闭环式生物反馈算法，通过光学传感器对血红蛋白(Hb)浓度的实时监测，间接反映相对血容量(RBV)的瞬时变化，内置的自适应控制器将自动对比目标RBV曲线，并通过生物反馈机制在规定范围内不断调整透析液钠浓度及超滤率，使RBV沿着目标轨迹发展，从而维持血流动力学的稳定性[20]。目前尚无关于血容量生物反馈系统的大型研究报道，一些小型研究表明，血容量生物反馈与传统治疗相比，可以改善血流动力学的稳定性，降低IDH及心肌顿抑的发生率[18,21]，并改善患者的透析体验，减少医务人员的工作负荷[22]。

除BVM外，血液温度监控(blood temperature monitoring,BTM)系统也被用于维护血流动力学的稳定性。透析过程中，体内热量的蓄积可诱导血管扩张，引起血压下降。研究证实，适当降低透析液温度可通过机体代偿机制，促进血管收缩，从而降低IDH的发生率[23]。 BTM生物反馈系统可通过实时调控透析液的温度变化，维持机体内部热能的平衡，改善血管的反应性，从而维持血流动力学稳定。

决策支持与机器学习

个体化给药方案的制定是透析医师的工作难点。为了优化MHD患者用药方案，研究人员运用ML技术，结合个体药物代谢动力学、药效动力学以及患者的临床资料开发了一系列的AI临床决策支持系统，以帮助临床医生把握药物的治疗剂量。目前，有关药物治疗反应以及药物个体化治疗剂量预测的ANN模型正在研究当中。

血红蛋白浓度与ESA剂量预测模型贫血是ESED患者的常见问题，透析并不能纠正患者的贫血状态。一般认为，内源性促红细胞生成素(EPO)绝对和相对不足是肾性贫血的主要原因[24]。外源性EPO(ESA)及铁剂是目前主要的治疗手段。然而，ESA剂量使用不当， Hb水平过高或增长过快，会加重高血压、脑卒中、血栓栓塞等相关疾病的风险。Barbieri等[25]利用来自三个国家的近17万份临床数据(包括患者基线特征、实验室检查、透析参数以及ESA和铁剂的使用剂量)，建立了一个可以预测Hb浓度并给出治疗建议的AI决策支持系统—贫血控制模型(anemia control model,ACM)。ACM由两部分组成:(1)ANN预测模型，可根据不断反馈到ACM的最新临床数据，预测未来一个月的Hb浓度；(2)剂量选择算法模型，通过模拟不同ESA剂量的治疗效果，自动选择将Hb控制在目标范围(10～12 g/dl)的最佳ESA剂量[25]。为了评估ACM的准确度，该研究团队在752例患者当中开展了进一步的研究[26]。该研究包括了对患者既往12个月(传统治疗期)的回顾性分析以及对随后的12个月(ACM指导期)的观察性研究。结果显示，ACM指导期与传统治疗期相比，Hb达标率明显上升(70.6%～83.2%)，Hb的波动度明显减小(0.95±0.41 g/dl～0.83±0.33 g/dl;P<0.001),而ESA消耗量显著降低[0.63～0.46 mg/(kg·月)]。

血清甲状旁腺激素浓度预测模型慢性肾脏病-矿物质骨代谢异常(CKD-MBD)是ESRD患者的严重并发症之一。在临床实践中，肾脏病学家通常根据血清钙、磷和全段甲状旁腺激素(iPTH)的浓度调整磷酸盐结合剂、维生素D类似物和钙剂的剂量。Wang等[27]基于ANN对HD患者血清iPTH浓度进行预测。收集了129例HD患者的相关数据，包括人口特征(性别、年龄)、相关疾病(糖尿病、高血压)、血液生化相关检查 (Hb、白蛋白、钙、磷、碱性磷酸酶等)以及钙磷相关药物的使用，作为训练集及内部测试集，建立多层感知器神经网络模型。最终模型筛选了6个变量(年龄、糖尿病、高血压、Hb、白蛋白、钙)作为输入，血清中iPTH的浓度作为输出。该模型的测试结果显示，内部验证组中，iPTH浓度预测的AUC>0.9，外部验证组中，AUC>0.8，即该模型对血清iPTH具有良好的预测能力

肝素剂量预测模型肝素是HD中常见的抗凝剂。为了解肝素使用剂量与抗凝效果之间的关系，Smith等[28]收集49例ESRD患者的临床资料(如年龄、体重、身高、红细胞压积、白蛋白等)以及多次透析中对凝血时间以及肝素使用剂量的连续记录，建立了多层感知神经网络(MLP)。经测试集验证发现，与传统的药效学非线性混合型模型(NONMEM)相比，MLP预测的精准度更高(MLP组RMS error为48.665，NONMEM模型RMS error为95.721)。

小结:ESRD患者依靠透析维持生命。长期以来，寻求更加安全、高效及个体化的透析疗法是我们追求的目标。通过在线监控生物反馈系统及临床决策支持系统在提高透析质量和个体化透析等方面的应用与实践，显示了AI技术在透析领域具有强大的发展潜力。相信随着AI技术的不断成熟及计算机、医学等各领域专家的深化交流，未来的AI将成为医师的得力助手，做出更大贡献。