肝硬化中重度食管胃底静脉曲张诊断技术现状及研究进展

朱岳智，王爱丽，张金娣，牛琼

(滨州医学院附属医院，山东滨州256603)

食管胃底静脉曲张是肝硬化常见的并发症，发生率为50%～60%。约3/4的中重度食管胃底静脉曲张会发生破裂出血[1]，治疗难度大，患者预后凶险。既往研究显示，对中重度食管胃底静脉曲张进行初级预防治疗可使出血风险降低15%～50%[2]。目前，确诊中重度食管胃底静脉曲张及其危险程度通常采用上消化道内镜及肝静脉压力梯度(HVPG)检查，但上消化道内镜及HVPG检查均为侵入性诊断技术，其检查过程患者痛苦大、安全程度低，易使患者产生焦虑感及恐惧感，甚至导致检查中断。因此，寻找非侵入性诊断技术确定中重度食管胃底静脉曲张以减少侵入性诊断技术的应用意义重大。现结合文献就肝硬化食管胃底静脉曲张诊断技术的现状及研究进展作一综述。

1 侵入性诊断技术

1.1 上消化道内镜(UGD)检查 UGD检查是目前诊断食管胃底静脉曲张并确定出血风险(大尺寸、红色征等)的金标准，既有助于评估食管胃底静脉曲张程度，又能对肝硬化中重度食管胃底静脉曲张早期采取干预性内镜下曲张静脉套扎术治疗，具有其他技术不可替代的优势。因此，所有新诊断的肝硬化患者均建议行UGD检查筛查食管胃底静脉曲张。但由于UGD检查仅能观察到黏膜及黏膜下曲张血管，对于壁外静脉、贯通静脉或门静脉其他侧支循环存在的曲张静脉不能明确诊断。

1.2 超声内镜(EUS)检查 EUS检查是目前诊断食管胃底静脉曲张并判断其程度的金标准，既有助于筛查、评估食管胃底静脉曲张程度，又可用于治疗曲张静脉破裂出血。EUS检查是在UGD检查的基础上结合超声成像技术，实时测量曲张静脉的壁厚和半径，并可清晰显示曲张静脉表面微小的瘤状凸起，通过曲张静脉穿刺可获得曲张静脉壁张力，对预测肝硬化中重度食管胃底静脉曲张首次出血及再次出血具有较高的临床价值[3]，但曲张静脉穿刺具有较高的出血风险。虽然近年在测量静脉内压力的微创技术上得到长足发展，但由于需要专门的设备和技术人员，该技术并不能在EUS检查的基础上广泛应用。

1.3 HVPG检查 HVPG作为一个反映曲张血管管壁张力的指标，是反映门静脉压力的金标准。当HPVG为5～10 mmHg时，虽然门静脉压力已经升高，但在临床上并不会出现症状，为亚临床型门脉高压症；当HVPG≥10 mmHg时，为临床型门脉高压症[4]。国内外研究发现，当HVPG≤12 mmHg或较基线下降≥20%时，一般不会发生曲张静脉破裂出血，当HVPG≤8 mmHg时，可控制顽固性腹水形成。故降低HVPG可降低曲张血管管壁张力，进而降低其破裂出血的风险。此外，HVPG还是目前评估肝硬化患者临床预后的最佳指标之一[2]。但HVPG检查是一种有创性检查，在穿刺测压过程中易出现穿刺部位出血、血肿及自限性室上性心律失常等，临床医师需经过严格的操作训练才能熟练掌握，故HVPG检查还不能成为临床常规手段，尤其是基层医疗机构。

2 非侵入性诊断技术

2.1 实验室检查 实验室检查主要包括直接血清标志物和间接血清标志物。直接血清学标志物是指检测细胞外基质合成或降解的产物以及调剂其产生或修饰的酶，如透明质酸、血清胶原酶等。间接血清学标志物是指血常规、常规血生化等相关指标，如FIB-4、转氨酶、PLT和白蛋白等。上述直接或间接血清学标记物组合即可构成肝硬化中重度食管胃底静脉曲张的非侵入性诊断方法。这些组合中最常用的指标为终末期肝病模型(MELD)、肝纤维测试(FT)、PLT计数、稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)等[5]。

2.1.1 MELD MELD由Mayo TIPS模型改良而来，MELD分值=3.8×Loge[胆红素(mg/dL)]+11.2×Loge(INR)+9.6×Loge[血肌酐(mg/dL)]+6.4×(病因：胆汁性或酒精性肝硬化为0，其他为1)。该模型可用于评估终末期肝病患者的死亡风险，还可作为疾病严重程度的指标[6]。有研究发现，MELD分值及3个月MELD分值的变化值(ΔMELD)与中重度食管胃底静脉曲张密切相关；二者受试者工作特征曲线下面积(AUC)均>0.9，尤其是ΔMELD更敏感，其AUC为0.94，敏感性为94.7%，特异性为90.4%。当MELD分值持续升高时，其曲张静脉破裂出血的发生率远远高于MELD分值较低或MELD分值稳定者[7]。Rye等[8]研究认为，MELD分值能够预测食管胃底静脉曲张(其AUC为0.91)，但对于静脉曲张程度及其出血风险的预测准确性较低(AUC为0.65)。MELD能否成为国内诊断中重度食管胃底静脉曲张存在及预测其出血风险的非侵入性指标，仍待进一步临床研究证实。

2.1.2 FT FT是由α2巨球蛋白、结合珠蛋白、γ谷氨酰转肽酶、载脂蛋白A1、总胆红素和丙氨酸6种血清学指标构成。FT对慢性病毒性肝炎、慢性酒精性肝病等引起的慢性肝硬化患者中重度食管胃底静脉曲张具有较高的预测价值(AUC为0.85～0.90)。近期研究发现，FT预测食管胃底静脉曲张程度较PLT计数、凝血酶原时间更具价值[9，10]。当非侵入性诊断模型纳入FT时，FT不仅可反映肝硬化患者肝功能状态，还可提高中重度食管胃底静脉曲张诊断的准确性，进而减少患者内镜检查次数。

2.1.3 PLT计数 肝硬化患者PLT数量变化可能是由门静脉高压、免疫介导或PLT生成素合成减少所致。一项对5 235例肝硬化患者的研究认为，PLT计数与脾脏长径比值可用于预测食管胃底静脉曲张的非侵入性指标，当该比值<909时可排除食管胃底静脉曲张，但仍有7%的漏诊率[11]。英国胃肠病学会肝脏分会发布的最新Baveno Ⅵ共识提出，当PLT计数>150×109/L时，结合肝脏硬度测量可判断食管胃底静脉曲张程度，使患者减少或避免上消化道内镜检查[12]。由此认为，PLT计数可作为确定中重度食管胃底静脉曲张存在及预测其出血风险的必要指标，但由于国内对其截断值缺少统一标准，需要进一步验证适合国内不同病因所致肝硬化患者PLT计数的截断值。

2.1.4 HOMA-IR 肝脏是胰岛素代谢的重要器官，肝硬化患者常合并糖代谢异常，60%～80%的肝硬化患者存在胰岛素抵抗，而糖代谢紊乱程度与肝硬化严重程度具有相关性[13]。Kraja等[14]研究发现，HOMA-IR>4联合PLT计数诊断中重度食管胃底静脉曲张程度的敏感性为90.1%、特异性为71.0%。因此认为，HOMA-IR结合PLT计数对确定食管胃底静脉曲张程度及预测其出血风险具有较好的临床前景。

2.2 影像学检查

2.2.1 瞬时弹性成像技术(TE) TE是一种新型、无创、安全和易于操作的检查方法，在过去几年中，一直被用于肝硬化及肝纤维化的测量。与传统采用HVPG检查测量门静脉压力相比，TE能提供更多直接测量肝纤维化的方法，其中肝脏硬度瞬时弹性成像(LSM)对门静脉高压的诊断价值较高(AUC>0.93)。尽管LSM不是判断食管胃底静脉曲张程度的最佳方法，但当LSM<20 kPa、PLT计数>150×109/L时，应用Baveno Ⅵ标准可以排除98%的中重度食管胃底静脉曲张患者，15%～25%的患者可避免内镜检查[15，16]。但对于应用非选择性β受体阻滞剂患者，由于血液动力学已发生改变，其LSM变化不能反映HVPG变化，故TE不能确定其食管胃底静脉曲张程度及预测其出血风险。Jangouk等[9]研究发现，MELD分值>6分、PLT计数>150×109/L与LSM<20 kPa、PLT计数>150×109/L诊断中重度食管胃底静脉曲张具有相同的敏感性和特异性，但该研究对象仅局限于北美洲、欧洲等白种人，国内能否用MELD替代LSM尚无相关研究，需进一步研究证实。

2.2.2 声辐射力脉冲成像技术(ARFI) ARFI可通过肝脏B超扫描，使用聚焦超声波向指定区域发射短程低频脉冲，通过追踪横向剪切波的传播速度估测肝纤维化程度[17]。ARFI测得的肝脏及脾脏横向剪切波速度均与HVPG检查测量的门静脉压力具有相关性，尤其是当脾脏横向剪切波速度为3.18 m/s时，其诊断中重度食管胃底静脉曲张的AUC为0.90，敏感性为77%，特异性为100%[18]。肝硬化可导致脾脏硬度均匀增加，故脾脏硬度测量结果可能比LSM更准确、可靠。ARFI既可对肝硬化患者门静脉高压症进行初步筛查，也可用于诊断中重度食管胃底静脉曲张并预测其出血风险，进而减少肝硬化患者内镜检查次数。

2.2.3 二维剪切波弹性成像(2D-SWE) 2D-SWE是应用彩色多普勒超声中高聚焦短时声脉冲使不同部位肝组织产生位移，通过颜色编码实现对肝组织弹性的实时测量。该技术是对现有诊断与检测技术的重要补充，并且无需额外增加设备。但与TE和ARFI不同，2D-SWE与HVPG具有中等相关性(r为0.65～0.76，P<0.05)，其诊断肝硬化患者食管胃底静脉曲张存在的价值(AUC为0.82～0.90)与TE类似[17]。但目前临床尚缺少应用2D-SWE诊断中重度食管胃底静脉曲张及预测其出血风险的研究。

2.2.4 应变弹性成像(SE) SE测量由应力引起的组织变形或应变。SE不能提供肝脏或脾脏硬度的定量测量，而是具有更高或更低肝脏或脾脏硬度的定性测量，通过颜色编码的映射显示，在大多数系统中常规从红色(软组织)转变到蓝色(硬组织)；SE不受肝炎、黄疸及脏器瘀血的影响[19]。有研究显示，当SE中脾脏弹性值为8.24时，其诊断中重度食管胃底静脉曲张的AUC为0.90，敏感性为96%，特异性为85%[19]。有研究发现，SE中脾脏弹性值与HVPG具有较高的相关性(r=0.85，P<0.01)[20]。由此认为，SE可作为评估门静脉压力变化、确定存在中重度食管胃底静脉曲张及预测其出血风险的预测因子。此外，由于SE与HVPG相关性较高，还可能有助于监测中重度食管胃底静脉曲张的进展，减少肝硬化食管胃底静脉曲张患者内镜检查次数。

2.2.5 彩色多普勒超声 彩色多普勒超声是一种常规的门脉系统检查技术，可同步检测门静脉血流动力学变化、充血指数及腹部侧支循环的存在，但其确定中重度食管胃底静脉曲张存在的价值不能令人满意[21]。如脾脏肿大在检测门脉高压或中重度食管胃底静脉曲张时具有高敏感性、低特异性表现，而对腹部门脉系统检测时具有低敏感性、高特异性表现[22]。门静脉血流动力学变化可直接影响食管胃底静脉曲张的严重程度，其变化早于静脉曲张和脾脏肿大，当门静脉血流速度<15 cm/s时，其确定中重度食管胃底静脉曲张存在的敏感性为88%、特异性为64%[22，23]。由于单独应用超声监测中重度食管胃底静脉曲张进展及预测其出血风险存在较大差异，故必须与其他检查结合。

2.2.6 计算机断层扫描(CT) CT作为肝硬化患者的常规检查，不仅可评估肝硬化相关并发症的存在，如肝癌、门静脉血栓形成和腹水等，还可对食管胃底静脉曲张进行分类，发现一些内镜无法检出的食管胃底静脉曲张及腔外病变。有研究显示，CT诊断食管胃底静脉曲张的AUC约为0.835，敏感性和特异性分别为75.56%、71.43%；CT诊断中重度食管胃底静脉曲张的AUC为0.863，敏感性为84%～100%，特异性90%～100%[24，25]。结合当前研究，我们认为CT对轻度食管胃底静脉曲张的诊断精确度低，对中重度食管胃底静脉曲张的诊断精确度较高。

2.2.7 磁共振弹性成像(MRE) 多普勒彩色超声和CT等影像技术存在较差的敏感性和再现性等因素，且CT有暴露于电离辐射的风险。因此，MRE逐渐成为慢性肝病和门静脉高压的首选影像技术。MRE是一种基于MRI技术，通过对肝脏剪切波的定量测量，完成肝纤维化分级[26]。Guo等[27]研究显示，包括肝脏结构和血液动力学变化在内的定量信息可有助于评估门静脉高压。表明HVPG与肝脏纵向弛豫时间、脾动脉速度及肠系膜上动脉血流速度显著相关(r=0.90，P<0.01)，MRE诊断中重度食管胃底静脉曲张的AUC为0.93，敏感性为77%，特异性为100%。因此，肝脏纵向弛豫时间测量、肝硬度测量及血流动力学检测可作为HPVG在临床检测中的替代指标，并可在临床实践中作为确定中重度食管胃底静脉曲张及预测其出血风险的非侵入性诊断技术。

总之，侵入性诊断技术仍是确定中重度食管胃底静脉曲张存在的金标准，但由于存在诸多限制，未能广泛普及。由于非侵入性诊断技术及具有低风险、低成本、易随访等优点，近年来对非侵入性诊断技术研究的报道随之增多，在预测中重度食管胃底静脉曲张的发生及出血风险的作用越来越受到关注，但其诊断准确性不高，所用指标的截断值多采用欧洲及美国标准，在国内仍缺乏统一诊断标准。因此，随着对非侵入性诊断技术准确性研究的深入，其敏感性和特异性逐渐提高，将为中重度食管胃底静脉曲张的临床无创诊断和指导治疗提供依据。

参考文献：

[1] Mandorfer M, Peck-Radosavljevic M, Reiberger T. Prevention of progression from small to large varices: are we there yet? An updated meta-analysis[J]. Gut, 2017,66(7):1347-1349.

[2] Thabut D, Pauwels A, Carbonell N, et al. Cirrhotic patients with portal hypertension-related bleeding and an indication for early-TIPS: a large multicentre audit with real-life results[J]. J Hepatol, 2017. pii: S0168-8278(17)32281-X. doi: 10.1016/j.jhep.2017.09.002.

[3] Kim G, Cho YZ, Baik SK. Assessment for risk of bias in systematic reviews and Meta-analyses in the field of hepatology[J]. Gut Liver, 2015,9(6):701-706.

[4] Afdhal N, Everson GT, Calleja JL, et al. Effect of viral suppression on hepatic venous pressure gradient in hepatitis C with cirrhosis and portal hypertension[J]. J Viral Hepat, 2017,24(10):823-831.

[5] 王晓彤，韩涛，李雅玥.无创血清学模型对酒精性肝硬化食管静脉曲张的预测价值[J].山东医药，2016，56(8)：4-6.

[6] Radisavljevic MM, Bjelakovic GB, Nagorni AV, et al. Predictors of mortality in long-term follow-up of patients with terminal alcoholic cirrhosis: is it time to accept remodeled scores[J]. Med Princ Pract, 2017,26(2):169-175.

[7] Peleg N, Issachar A, Sneh-Arbib O, et al. AST to platelet ratio index and fibrosis 4 calculator scores for non-invasive assessment of hepatic fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease[J]. Dig Liver Dis, 2017,49(10):1133-1138.

[8] Rye K, Mortimore G, Austin A, et al. Non-invasive diagnosis of oesophageal varices using systemic haemodynamic measurements by finometry: comparison with other non-invasive predictive scores[J]. J Clin Exp Hepatol, 2016,6(3):195-202.

[9] Jangouk P, Turco L, De Oliveira A, et al. Validating, deconstructing and refining baveno criteria for ruling out high-risk varices in patients with compensated cirrhosis[J]. Liver Int, 2017,37(8):1177-1183.

[10] Crossan C, Tsochatzis EA, Longworth L, et al. Cost-effectiveness of non-invasive methods for assessment and monitoring of liver fibrosis and cirrhosis in patients with chronic liver disease: systematic review and economic evaluation[J]. Health Technol Assess, 2015,19(9):1-409.

[11] Maurice JB, Brodkin E, Arnold F, et al. Validation of the Baveno Ⅵ criteria to identify low risk cirrhotic patients not requiring endoscopic surveillance for varices[J]. J Hepatol, 2016,65(5):899-905.

[12] Colli A, Gana JC, Yap J, et al. Platelet count, spleen length, and platelet count-to-spleen length ratio for the diagnosis of oesophageal varices in people with chronic liver disease or portal vein thrombosis[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2017(4):CD008759.

[13] Mousa N, Abdel-Razik A, El-Wakeel N, et al. Homeostasis model assessment-IR and leptin as a predictors of liver fibrosis among patients with chronic hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2016,64(2):S373.

[14] Kraja B, Mone I, Akshija I, et al. Predictors of esophageal varices and first variceal bleeding in liver cirrhosis patients[J]. World J Gastroenterol, 2017,23(26):4806-4814.

[15] Kim G, Kim MY, Baik SK. Transient elastography versus hepatic venous pressure gradient for diagnosing portal hypertension: a systematic review and meta-analysis[J]. Clin Mol Hepatol, 2017,23(1):34-41.

[16] Ducancelle A, Leroy V, Vergniol J, et al. A single test combining blood markers and elastography is more accurate than other fibrosis tests in the main causes of chronic liver diseases[J]. J Clin Gastroenterol, 2017,51(7):639-649.

[17] Moctezuma Velázquez C, Abraldes JG. Non-invasive diagnosis of esophageal varices after Baveno Ⅵ[J]. Turk J Gastroenterol, 2017,28(3):159-165.

[18] Pavlov CS, Casazza G, Nikolova D, et al. Transient elastography for diagnosis of stages of hepatic fibrosis and cirrhosis in people with alcoholic liver disease[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2015(1):CD010542.

[19] Park CC, Nguyen P, Hernandez C, et al. Magnetic resonance elastography vs transient elastography in detection of fibrosis and noninvasive measurement of steatosis in patients with biopsy-proven nonalcoholic fatty liver disease[J]. Gastroenterology, 2017,152(3):598-607.

[20] Tajiri K, Kawai K, Sugiyama T. Strain elastography for assessment of liver fibrosis and prognosis in patients with chronic liver diseases[J]. J Gastroenterol, 2017,52(6):724-733.

[21] Takuma Y, Nouso K, Morimoto Y, et al. Measurement of spleen stiffness by acoustic radiation force impulse imaging identifies cirrhotic patients with esophageal varices[J]. Gastroenterology, 2013,144(1):92-101.

[22] Berzigotti A. Non-invasive evaluation of portal hypertension using ultrasound elastography[J]. J Hepatol, 2017,67(2):399-411.

[23] Pons M, Augustin S, Genescà J. Risk stratification with noninvasive ools in patients with compensated cirrhosis[J]. Curr Hepatol Rep, 2017,16(3):228-236.

[24] Bolognesi M, Di Pascli M, Sacerdoti D. Clinical role of non-invasive assessment of portal hypertension[J]. World J Gastroenterol, 2017,23(1):1-10.

[25] Xin CS, Gao BL, Yao YY, et al. Value of the left gastric vein in predicting esophagogastric variceal bleeding of cirrhosis evaluated with multi-detector computed tomography[J]. J Med, 2017,7(6):1253-1256.

[26] Gharib AM, Han MAT, Meissner EG, et al. Magnetic resonance elastography shear wave velocity correlates with liver fibrosis and hepatic venous pressure gradient in adults with advanced liver disease[J]. Biomed Res Int, 2017,2017:2067479.

[27] Guo J, Büning C, Schott E, et al. In vivo abdominal magnetic resonance elastography for the assessment of portal hypertension before and after transjugular intrahepatic portosystemic shunt implantation[J]. Invest Radiol, 2015,50(5):347-351.