功能磁共振成像技术在急性放射性脑损伤早期诊断中的应用研究进展

裴延庆，陈晓南，王硕

(1 山东省肿瘤医院，济南250117；2 山东省医学科学院附属医院)

放射性脑损伤是脑组织在放射治疗过程中放射线电离辐射照射后引起的大脑中枢神经系统损伤性疾病[1]，其发生机制有管损伤学说、胶质细胞损伤学说、自身免疫反应学说[2]。依据放射治疗后患者神经系统病理症状出现的时间，放射性脑损伤分为急性放射性脑损伤、早期迟发性放射性脑损伤和晚期放射性脑损伤。前两期多发生在放射治疗结束后至6个月，主要病理改变包括血管通透性增加、炎性细胞浸润，脑组织充血水肿，胶质细胞脱髓鞘以及轴索水肿，经早期发现并积极治疗多可恢复。如发展至晚期放射性脑损伤，则为不可逆性病变。因此，早期发现急性放射性脑损伤，可极大地改善患者的生存期和生活质量。但是，目前常规的磁共振成像(MRI)、CT等影像学检查方法仅能诊断晚期放射性脑损伤。因此，目前对脑组织微环境的改变多借助于更加敏感的功能磁共振成像技术(fMRI)予以早期发现[3]。fMRI是用实时成像技术进行神经解剖定位以揭示脑功能的一种成像方法，绝大部分的这类研究都是应用血氧水平依赖对比技术(BOLD),它能发现非常微小的信号强度变化。信号变化反映的是局部血流动力学变化的结果，这种血液引起的局部磁敏感变化改变了横向驰豫率，血液横向驰豫率对氧合状态的依赖是BOLD效应的基础，这种效应可以因为毛细血管与周围组织磁敏感性的差异而被放大。广义的fMRI不单指BOLD技术，还包括其他可以用来发现活体功能代谢变化情况的MRI技术，如磁共振波谱(MRS)、灌注加权成像(PWI)、扩散加权成像(DWI)、扩散张量成像(DTI)、扩散峰度成像(DKI)等。现就fMRI在早期放射性脑损伤诊断中的应用综述如下。

1 MRS

目前，MRS是可以用来在活体无损伤地检测细胞水平代谢变化的非侵入性技术，能反映病变部位独特的代谢过程和形式，主要通过检测胆碱(Cho)、酰门冬氨酸(NAA)和肌酸(Cr)等微量代谢物浓度的变化来反映微环境的改变[4]。Cho参与细胞膜磷脂的分解和合成，同时参与细胞膜和神经髓鞘的构成。NAA主要在神经元细胞线粒体内合成，存在于神经元细胞及其轴突内，是神经/轴索密度和异型性的标志物。Cr是能量存储利用的主要物质，由磷酸肌酸和肌酸构成，放疗前后在脑内储备相对恒定，因此可以将其作为参照物。在放射性脑损伤的急性反应早期，神经细胞内线粒体对放射线的直接或间接作用最为敏感，可出现细胞能量代谢障碍及磷脂的合成和髓鞘形成减慢的表现。MRS检测可表现为NAA与Cho表达减少。国内外多项研究表明，MRS不仅可以用于颅内肿瘤放疗后放射性脑损伤与治疗后肿瘤复发的鉴别诊断[5～7]，还可以检测出放疗后常规MRI上无法表现或表现不明显的早期急性脑组织损伤[8]。Li等[9]研究显示，在放射治疗后的前3周，受射线照射的脑组织Cho表达水平较正常脑组织明显升高，而NAA表达水平则下降，二者比值相应升高。熊炜峰等[10]对75例鼻咽癌放射治疗后颞叶常规MRI上脑白质组织表现正常患者进行研究，发现放射治疗结束后1年内NAA/Cho和NAA/Cr均较放射治疗前明显下降，治疗1年后比值基本恢复正常。Chen等[11]研究发现，放射治疗后NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr均较放射治疗前降低，放射治疗结束后3个月降至最低点，随后则逐渐上升，12个月后逐渐恢复正常水平。因此，MRS可以在常规MRI发现脑组织异常病理改变之前，及早地发现早期隐匿性的放射性脑组织损伤，并通过动态监测各项代谢物浓度及其比值的变化，可进一步反映放射性脑损伤的修复及转归过程，为临床早期诊断急性放射性脑损伤并积极干预治疗提供影像学依据。

2 PWI

PWI是一种无创性测量脑灌注的fMRI技术，可以在活体上反映脑组织的血流灌注状态和组织血管变化程度来反映脑组织的病理改变。目前，测量脑灌注的主要方法有动态对比增强磁敏感灌注加权成像(DSC-PWI)、动态对比增强灌注加权成像(DCE-PWI)、动态自旋标记灌注加权成像(DSL-PWI)。其中，DSC-PWI是最常用的检查方法，也是目前临床运用最多的灌注加权成像技术。该技术是通过静脉注射造影剂，当造影剂首次通过脑组织时快速扫描，从而获得一组动态图像来反映脑组织血流微观动力学的改变。脑白质血流量的大小，与血管的功能、血脑屏障的完整性密切相关。脑组织经放射线照射后，血管内皮细胞与基底膜发生损伤、小血管扩张，同时脑神经组织发生炎症反应而导致血脑屏障功能的破坏和血管通透性的增加，均引起脑组织血流动力学的改变。目前，DSC-PWI已广泛用于肿瘤治疗后复发与放射性脑损伤的鉴别诊断[12]。相关文献报道，通过相对脑血流容量(rCBV)联合Cho/Cr及表观弥散系数(ADC)鉴别肿瘤复发与放射性脑损伤的准确率可高达96.6%[13]。赵继泉等[14]研究发现，放射治疗后脑常规MRI显示正常的颞叶脑组织造影剂平均通过时间延长、相对脑血流量降低，说明该区域存在脑微循环的障碍，平均通过时间和相对脑血流量能够敏感地反映早期急性放射性脑损伤的存在。研究表明，鼻咽癌放射治疗后双侧颞叶在放射治疗后早期相对脑血流量较放射治疗前明显降低，说明DSC-PWI也能敏感地显示双侧颞叶脑组织的微观损伤，有助于早期发现放射性脑病，为临床放射性脑病的诊断及干预治疗提供依据。李洲等[15]采用DSC-PWI分析鼻咽癌放射治疗前后CBV和脑血流流量(CBF)的变化，发现放射治疗结束时两项指标无统计学差异，放射治疗结束后3个月该指标下降有统计学差异，6个月时开始回升。

3 DWI

常规MR成像序列和弥散梯度脉冲结合能获得DWI，通过DWI技术获得的ADC能够反映组织中水分子的扩散情况，ADC与水分子的扩散率成正比。放射治疗导致的局部微环境改变，导致损伤部位水分子扩散异常，ADC值较正常降低。梁杰等[16]研究发现，通过DWI动态监测ADC的变化，可及时发现鼻咽癌早期急性放射性脑损伤的发生，为及早干预治疗提供依据。

4 DTI

目前在MRI技术的应用中，DTI是一种无创性MRS技术，可在水分子扩散基础上提供组织结构变化的定量信息，反映出脑白质病变部位的超微组织结构变化，其他非侵入性方法很难实现这一点。在脑白质组织中由于神经髓鞘结构的阻挡，水分子的弥散范围被限制在与神经纤维走向一致的方向上，具有较高水平的各向异性。此时弥散张量可表示为椭球形，其特征值λ1>λ2>λ3，最大特征值对应的方向与经过该体素的纤维束走行一致。发生放射性脑损伤时，主要微环境病理改变是血管内皮细胞损伤所导致的细胞毒性水肿和血管源性水肿所继发的一系列病理改变，所以水分子的扩散方向也随之发生了异常变化。DTI可以在三维空间内定量分析组织内水分子的弥散特性，从扩散张量(DT)衍变的参数包括平均扩散率(MD)、分数各向异性(FA)、轴向扩散(λ//)和径向扩散率(λ⊥)。DTI技术已经观察到水扩散是各向异性的，在中枢神经系统各向异性的程度和方向已被证明与微观结构有良好的相关性；通过它可以定量测定神经组织的某些病理状态的变化，尤其是具有各向异性的脑白质纤维[6]。王莉等[17]研究发现，鼻咽癌放射治疗后在常规MRI无明显异常发现时行DTI检查，双侧颞叶脑白质放射治疗后FA随着时间先降低再逐渐升高，3～6个月时FA降至最低，6个月后逐渐恢复，ADC较正常对照组略降低。段芙红等[18]对鼻咽癌患者放射治疗前后行DTI成像检查，发现与放射治疗前相比，放射治疗后6个月内FA显著下降，12个月后FA仍低于放射治疗前；MD放射治疗后6个月内高于放射治疗前，12个月后仍高于放射治疗前。

5 DKI

DKI是基于DTI技术上的延伸，主要反映组织内非正态分布水分子扩散的一种新型的MRI方法。DKI是利用水分子位移分布的二阶近似，计算ADC和表观扩散峰度(ADK)。较传统的DTI技术，DKI更适合把握组织微观结构的变化。DTI的扩散张量为二阶张量，而DKI技术则是在DTI成像方法的基础上由二阶张量转变到四阶张量。二阶张量其空间扩散系数为椭球球面，椭球的主轴为主特征向量方向，与脑神经纤维走向吻合，而次特征向量方向则与神经纤维走向垂直。因为二阶张量表示的椭球球面无法与多纤维交叉结构的走向吻合，所以DTI技术无法解决脑组织中多神经纤维交叉问题。延伸出的DKI技术则是通过在DTI成像公式上加入一个四阶张量修正项来弥补二阶张量的不足,其参数包括平均峰度(MK)、径向峰度(RK)、峰度各向异性(KA)等[6，17]。Cheung等[19]通过实验研究对出生后第13、31、120天的SD大鼠进行大脑磁共振DKI序列检查，然后选取4个白质感兴趣区及3个灰质感兴趣区进行对比分析，通过DKI序列得到的扩散指标和峰度指标被证明在选取的这些结构部位的发展变化上高度敏感；同时通过比较DTI的相关指标，发现DKI较DTI能够更全面、更敏感地检测脑组织微环境的变化。胡瑞等[20]研究发现，DKI参数所有部位的MK、KA、RK及FA与简易智力状况检查评分(MMSE)均呈正相关，平均扩散峰度(MD)、横向扩散率(DA)及径向扩散率(DR)与MMSE呈负相关。DKI可反映阿尔茨海默病(AD)患者脑白质微观结构的改变，颞叶皮层下白质的DR值是鉴别AD患者与正常人的最佳指标。目前,关于DKI相关技术的临床研究多集中在DKI对AD、脑胶质瘤及转移瘤等的脑组织微结构病理改变方面，尚无针对放射性脑损伤的相关研究。但是，根据DKI技术在其他疾病病理改变方面的研究可以预测，DKI技术将较DTI技术能更好地反映急性放射性脑损伤超微结构的病理改变。

综上所述，目前随着影像技术的快速发展，尤其是近些年发展起来的MRI新技术，如MRS、DWI、PWI、DTI、DKI等，可以更准确的在无创、非侵入的方式下了解肿瘤及其放射治疗后组织微观病理改变，提高了对颅脑肿瘤放射治疗后急性放射性脑损伤的早期发现、诊断及治疗能力。同时，伴随着射波刀、TOMO等新的“高精度、高剂量、高疗效、低损伤”精确放射治疗方式的出现，两者如果更有效地结合在一起，将来可能在更大程度上取代外科手术治疗，使患者尽可能在生存率相当的基础上避免手术带来的附加风险，最终使患者受益。