帕金森病睡眠障碍的原因、类型及治疗研究进展

王升辉，张红菊，张杰文

(1郑州大学人民医院，郑州 450003；2河南省人民医院)

帕金森病(PD)作为一种进行性神经变性病，涉及神经系统内多种神经递质途径，最主要的病理改变是黑质多巴胺能神经元的变性，从而引发一系列典型运动症状。除运动症状外，PD患者常伴有睡眠障碍、认知功能障碍、自主神经功能障碍和精神障碍等非运动症状，严重影响患者生活质量[1]。睡眠障碍是PD最常见的非运动症状，可发生在任何阶段，患病率随PD病程的增加而增加，对90%的PD患者造成困扰[2]。PD可能存在所有类型的睡眠障碍[3]，其原因是多因素的，并且与特发性睡眠障碍的原因有很大重叠，PD的病理生理学也可以通过增加睡眠障碍的易感性间接地破坏睡眠[4]，同时特定的睡眠障碍如快速眼球运动睡眠行为障碍可以作为PD的生物标记物。所以，明确PD睡眠障碍的原因、类型及治疗，将有助于PD的早期诊断及治疗。本文就PD睡眠障碍的原因、类型及治疗进展做一综述。

1 PD睡眠障碍的原因

1.1 PD相关中枢神经系统变化 Braak于2003年提出了PD基于路易体沉积在脑中的6个阶段的病理过程[5]，其病理改变从嗅球、延髓，逐渐累及中缝核、蓝斑核，继之累及中脑，此时可表现运动症状并逐渐发展到新皮质。PD的神经变性过程除多巴胺途径的功能障碍，还有其他关键的神经递质的改变，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素和5-羟色胺等[6]，以上系统均参与睡眠与觉醒的调控，且其变性可能早于PD的运动症状[7]。多巴胺介导的觉醒功能独立于黑质纹状体多巴胺能系统，且多巴胺的消耗会导致REM睡眠的紊乱[8]。此外，PD患者睡眠结构的改变也可能是由于PD在基底前脑和脑干胆碱能神经元的变性，包括脑桥蓝斑核去甲肾上腺素能神经元的丢失与REM睡眠减少有关，中缝核内5-羟色胺能神经元的丢失与慢波睡眠减少有关[9]。脑干是PD神经变性过程的关键区域，病理变化包括睡眠/觉醒维持和REM睡眠的调控中心的变性，其与丘脑皮质通路变性导致日天过度思睡和失眠[10]。下丘脑分泌素神经元的变性也可引起PD患者日间嗜睡和类似于发作性睡病的睡眠发作[11]，正常睡眠结构的破坏进一步导致夜间睡眠结构紊乱。基底神经节也可以直接控制睡眠和觉醒，苍白球(GPe)的GABA能神经元外侧部分直接投射到大脑皮层[12]；在动物模型实验中，GPe的低活性可能是深睡眠时皮层锥体神经元无法同步的基础，从而导致睡眠片段化[13]。

1.2 昼夜节律紊乱 视交叉上核是哺乳动物最重要的昼夜节律中枢，参与控制睡眠和觉醒周期的多种节律活动。PD患者的运动和非运动症状均表现出强烈的波动性，提示了PD中昼夜节律系统驱动生物节律变化的可能性[14]。在常见的神经退行性病变中，包括阿尔茨海默病、PD、和亨廷顿舞蹈病，昼夜节律紊乱已经成为睡眠障碍的一个重要原因，且昼夜节律系统的紊乱先于这些疾病的特征性认知和运动症状的出现[15]。目前尚不清楚昼夜节律系统与神经变性病之间的因果关系，但研究表明正常昼夜节律的破坏可在分子水平上通过时钟基因调节直接影响神经变性的基因和生物化学过程[16]，加剧神经变性病的进展，进一步加重睡眠障碍。

1.3 夜间运动症状 夜间运动症状是PD临床表现的重要组成部分，包括夜间运动不能、静止性震颤、夜间静坐不能、肌张力障碍、周期性腿动等，虽然运动症状在睡眠期可以得到缓解，但其往往不能完全缓解，这可能是入睡困难和睡眠维持性失眠的重要原因。在夜间，患者由于多巴胺能药物被代谢而恢复为僵硬的状态，并且没有再次给药，夜间运动不能成为使用短效左旋多巴或多巴胺受体激动剂治疗的PD患者的主要问题。同时，PD患者在帕金森病睡眠量表上报告了显著的与运动有关的睡眠障碍[17]。有研究[18]显示，连续输注左旋多巴/卡比多巴可以更好的控制运动波动，从而改善夜间运动症状、睡眠质量及日间功能。所以，通过优化多巴胺能疗法来最大限度地减少夜间运动症状是提高患者睡眠质量的可行选择。

1.4 药物影响 长期以来，PD的治疗重点在于对运动症状的改善，然而随着疾病的进展和药物用量的增加，药物因素特别是多巴胺能药物对睡眠干扰的风险可能急剧上升。多巴胺是多个脑区的常见神经递质，在调节睡眠/觉醒周期中发挥重要作用，多巴胺能药物的作用由D1和D2受体介导。D1受体的激活可提高警惕性促进觉醒，D2受体的激活可促进睡眠。广泛的多巴胺受体激活可最终提高警惕性，但这并不排除多巴胺在某些区域(包括纹状体)中睡眠诱导和维持可能的必要性，这种复杂性可能导致抗PD药物对睡眠的不一致的影响[19]。虽然夜间理想浓度的多巴胺能药物的覆盖可改善PD患者的睡眠，但在低剂量下，夜间运动症状会持续存在进而影响睡眠，大剂量巴多胺则会导致失眠、厌食、心动过速等似于儿茶酚胺类药物的作用,这与多巴胺受体激活的剂量依赖性有关[20]。左旋多巴和多巴胺激动剂也与EDS和睡眠发作相关[21]。抗PD药物如抗胆碱能、多巴胺能药物均可诱发焦虑、抑郁和视幻觉等精神障碍[22]，进一步加重PD患者的睡眠障碍。

2 PD睡眠障碍的常见类型

2.1 失眠 PD患者中失眠的发生率达40.6%[23]，是PD最常见的睡眠障碍，失眠的主要亚型是入睡困难、睡眠维持困难和早醒。最近一项前瞻性研究中，5 a随访期间早期PD患者失眠的频率没有显著增加，但失眠的亚型随时间而变化；在使用多巴胺能治疗后，失眠的频率显著增加[24]，提示了优化多巴胺能治疗的重要性。睡眠分裂和早醒是PD患者常见的失眠症状，其中夜间运动障碍是睡眠分裂的主要原因[25]。长期失眠可造成日间嗜睡、认知障碍、精神障碍等严重后果，需要引起临床医生关注。

2.2 日间过度思睡 研究[26]发现，在未经治疗的PD的研究中，PD患者与健康对照相比白天睡眠时间较长且困倦感可持续一整天。日间过度思睡(EDS)在约50%的PD患者中存在，而35%的PD患者出现EDS的同时伴有疲劳[27]。EDS可通过Epworth睡眠量表和多次睡眠潜伏期试验进行评估。治疗EDS时必须考虑的一个重要特征是“睡眠发作”，即患者清醒时突然入睡，大部分病例在没有先兆下发生，PD患者睡眠发作的频率从0.8%～30.5%[28,29]。所以，早期认识和管理EDS不仅要高患者生活质量，还要确保患者安全。

2.3 快眼动睡眠期行为障碍(RBD) RBD的特征表现是睡眠后半段出现鲜活恐怖的梦境及与梦境相关的呓语，即不同程度的肢体动作，且多为暴力动作。RBD患者的夜间异常行为可导致其睡眠障碍，并增加患者和床伴受伤的风险。多导睡眠监测(PSG)是RBD诊断的必要条件，在REM睡眠中不符合RBD诊断标准的异常运动行为，称为“REM行为事件(RBE)”，约38%的RBE最终发展为RBD。RBD是PD的前驱症状之一，可在PD运动症状之前出现。研究[30]发现，早期PD患者的RBD患病率(PSG评估)从起始评估的25%增加到随访2 a的43%。荟萃分析显示，与对照组相比，PD患者患RBD的风险增加了3.6～9.0倍，其RBD患病率为23.6%[31]。PD患者具有多种并发症，需要注意的是，抗抑郁药和β-阻断剂等药物可诱导RBD的产生，根据专家共识，药物诱导出的RBD症状也可诊断RBD。

2.4 不宁腿综合征(RLS) RLS是PD患者也是普通人群中的常见症状，其通过干扰入睡和睡眠维持来损害睡眠[32]。在从未经治疗的PD人群中，其患病率与普通人群相似；但RLS的阳性率随着PD的病程和治疗持续时间的增加而增加，与治疗剂量无关[33]，可能与多巴胺能的异常有关。周期性肢体运动是主要发生在前半夜的以下肢为主的反复发作的高度刻板运动，这些运动大多与RLS相关联，但在无RLS的情况下，也可在PD患者中出现[34]。

3 PD睡眠障碍的治疗

3.1 药物治疗 根据PD睡眠障碍的机制及类型的不同，选择合适的药物进行干预是PD睡眠障碍的主要治疗方法。

3.1.1 多巴胺能药物 多巴胺能药物对睡眠的矛盾影响前文已做综述，其对夜间睡眠的改善多通过改善夜间运动症状和D2受体激活实现，因此在使用多巴胺能药物对PD患者管理时，选择合适的剂量、剂型及用药时间尤为重要。左旋多巴缓释剂和苄丝肼可改善夜间运动障碍和主观睡眠质量，罗替戈汀透皮贴和普拉克索通过减少夜间PD特异性症状如RLS等使睡眠维持困难的失眠得到改善[35]。虽然RBD与PD具有明显的相关性，且有报道罗替戈汀对RBD的潜在作用，但仍没有证据支持使用多巴胺能药物治疗PD中的RBD。在以多巴胺能改善睡眠时，应考虑多巴胺激动剂增加嗜睡的潜在风险，其他类型的多巴胺能如司来吉兰可以增加兴奋性从而加剧失眠[36]。

3.1.2 苯二氮卓类和非苯二氮卓类药物 苯二氮卓类药物如三唑仑、替马西泮、氟西泮及氯硝西泮和非苯二氮卓类药物如佐匹克隆、扎来普隆是治疗失眠的主要用药。由于苯二氮卓类具有增加跌倒和认知功能障碍的风险，应避免在老年人(包括PD)中使用。苯二氮卓类药物治疗PD中其他睡眠障碍的证据有限，它们被认为可用于夜间焦虑、惊恐发作、周期性肢体运动障碍，但仅在潜在益处超过潜在风险的情况下，例如使用0.5 mg氯硝西泮治疗RBD。非苯二氮卓类药物在PD患者中应局限于与其他治疗睡眠障碍的方法同时进行的短期治疗[37]。

3.1.3 促觉醒药物 哌甲酯和莫达非尼主要用于治疗原发性睡眠增多性疾病，其可改善PD患者日间主观嗜睡症状[38]，但其有效性和安全性缺乏足够的证据。莫达非尼每日晨起空腹服用1次，起始剂量通常为100 mg，根据需要可缓慢增加至400 mg，但因其升高血压和提高心率的作用，需注意潜在的心血管疾病的风险。PD患者在停用单胺氧化酶抑制剂2周后可以使用哌甲酯，初始剂量为10 mg/d，建议最大剂量80 mg/d，可能不良反应包括食欲下降、恶心、头痛、失眠。

3.1.4 精神类药物 在治疗合并睡眠障碍的PD患者中的精神症状时，应考虑特定精神类药物对睡眠障碍的影响。大多数抗精神病药物在PD的治疗中不被推荐，但氯氮平对PD精神病的治疗在抗精神病药物中具有最高水平的证据支持，虽然睡眠障碍本身并不是氯氮平治疗的指征，但回顾性研究表明，氯氮平可以改善睡眠片段化、失眠和夜间感觉异常等，在PD的精神症状严重干扰患者睡眠时，应考虑氯氮平。抑郁症和睡眠障碍在PD中通常是共患疾病，抗抑郁药对睡眠障碍的作用有限，其机制可能与药物的镇静作用和对情绪的改善有关。在随机对照试验中，文拉法辛可改善主观睡眠。米氮平是一种具有镇静作用的抗抑郁药，可用于伴有失眠和抑郁症的老年PD患者。

3.1.5 褪黑素 褪黑素是由松果体产生的激素，其在昼夜节律系统的特性和同步效应为其在睡眠医学中的应用提供了依据。在PD中，褪黑素主要用于治疗失眠和RBD，耐受性普遍较好。在一项双盲对照研究中，与安慰剂相比，5 mg褪黑素治疗期间PD患者主观睡眠质量和日间嗜睡显著改善。睡前服用6～15 mg的高剂量褪黑素，可恢复REM睡眠期骨骼肌松弛状态，从而改善RBD症状，且不良反应比接受0.5 mg氯硝西泮治疗的患者少。

3.2 非药物治疗 由于药物治疗潜在的不良反应，非药物治疗为PD的睡眠障碍提供了可替代方案。

3.2.1 运动疗法 研究表明，老年人群的定期运动可以改善睡眠质量，缩短睡眠潜伏期，提高睡眠效率。但目前缺乏运动对PD患者的客观睡眠质量及其对昼夜节律影响的研究。一项随机对照试验显示，6个月的多模式运动干预可改善PD患者的主观睡眠质量和日常生活的工具性活动。

3.2.2 光照疗法 光照疗法是治疗昼夜节律紊乱的常见干预方法，近期开始应用于PD睡眠障碍的治疗。研究显示，亮光治疗患者EDS显著改善，夜间睡眠质量提高。对PD患者使用多色光进行光照治疗4个月～15 a，开始光照治疗1月内即可显著改善PD患者的失眠并减少RBD症状，若治疗持续4～6 a，这种改善就得以维持。

3.2.3 认知行为疗法 认知行为疗法已成功用于非PD患者的失眠治疗，可使患者改变不良的行为和思维模式，有助睡眠障碍的改善。目前只有一小型研究评估了认知行为疗法对PD患者失眠的影响，证实其可改善PD的失眠症状。所以，进一步评估认知行为治疗对PD患者失眠的作用很有必要。

综上所述，PD患者中睡眠障碍的原因是多因素的，这增加了治疗的复杂性，同时也需要对治疗进行系统研究。了解PD患者睡眠障碍的原因、类型及治疗具有重要的临床意义，可以早期认识并及时干预，从而提高PD患者的生活质量。